SGLT2抑制劑降壓作用機制研究進展

劉文鋒 姜昕

糖尿病是全球最常見的代謝紊亂之一，預計到2030年將增至5.52億[1]。同時，隨著我國人口老齡化與生活方式的改變，我國成人糖尿病患病率顯著增加。2013年我國慢性病調查顯示：8歲及以上糖尿病患病率為9.7%；其中，大約一半的T2DM病人合并高血壓，增加了腦、心、腎等重要靶器官的損害[2]。糖尿病合并高血壓主要病因是糖尿病腎病、動脈硬化及水鈉潴留[3]。近年來，有關鈉-葡萄糖轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑心血管安全性評估的臨床研究結果表明，SGLT2抑制劑在安全降糖的同時，可顯著降低糖尿病合并心血管疾病或心血管高危病人的心血管死亡風險[4]，并且能顯著降低血壓。本綜述重點介紹近幾年應用于臨床的 SGLT2抑制劑降壓作用的潛在機制。

1 SGLT2抑制劑的生理作用及降糖機制

鈉-葡萄糖轉運蛋白(SGLT)是腎小管中一種重要的共轉運體，借細胞膜跨膜鈉離子梯度轉運葡萄糖入胞，為細胞提供能量。在生理狀態，人體每日約有180 g葡萄糖通過腎小球濾過，SGLT2負責其中90%的葡萄糖，SGLT1負責剩余葡萄糖的重吸收[5]。糖尿病病人近曲小管SGLT2上調，使葡萄糖和鈉在近端小管中重吸收增加，導致血糖升高和鈉潴留[6]。腎小管濾液中低濃度鈉激活致密黃斑感受器，導致球管反饋介導的傳入小動脈收縮，這與糖尿病并發高血壓的發病機制有關。SGLT2抑制劑不是通過改善胰島B細胞功能和胰島素抵抗，而是通過降低SGLT2閾值，抑制葡萄糖重吸收，從而降低血糖濃度[7]。因此，SGLT2抑制劑適合與其他降糖藥物聯合使用，主要適用于T2DM病人。值得注意的是，SGLT2抑制劑不是抑制SGLT2的表達，而是改變了它的活性，這表明需要長期治療來達到和維持效果。另外，SGLT2抑制劑能顯著降低血壓，并且與其他常規降壓藥物聯合使用時也能取得比較滿意的降壓效果。最近一項對43個隨機對照試驗的22 528例病人進行的Meta分析[8]表明，與安慰劑或其他藥物比較，SGLT2抑制劑組的收縮壓和舒張壓顯著降低。在一項研究中，達格列凈加入腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)拮抗劑聯合利尿劑后，收縮壓進一步降低了2.4 mmHg[9]；同時加入使用RAAS拮抗劑聯合鈣通道阻滯劑或RAAS拮抗劑聯合β受體阻滯劑時，收縮壓進一步降低了5.4 mmHg。對慢性腎臟病病人的研究發現，盡管腎小球濾過率較低，SGLT2抑制劑降壓效果與腎功能相對正常的病人相似[10]。這些研究結果表明，SGLT2抑制劑在降低血壓方面是有效的。

2 滲透性利尿及利鈉作用

SGLT2抑制劑可選擇性作用于近端小管的 SGLT2 受體，與受體結合后可抑制 SGLT2對葡萄糖的重吸收，導致尿葡萄糖排泄增加和輕度利尿[11]。同時，隨著SGLT2蛋白分泌的抑制，腎單位的鈉重吸收減少，從而產生溫和的利尿作用。研究證明，使用達格列凈10 mg治療的T2DM病人每天尿液增加約375 mL[11]，另外恩格列凈也可增加1型糖尿病病人尿量。恩格列凈治療12周后血容量減少7%，而紅細胞比容平行升高，血液攜氧能力增加[12]。SGLT2抑制劑的滲透性利尿作用改善了血流動力學，可在減少血管容量負荷的同時降低血壓，分別減輕心臟的前負荷及后負荷，還能改善心室重構，有利于改善合并糖尿病的高血壓病人的預后。但是，也有學者認為SGLT2 抑制劑可通過排糖、排鈉引起血漿滲透性變化，選擇性地排出間質內多余水分，不改變血容量，以限制神經內分泌激活，保護心血管[13]。對恩格列凈降壓效果的研究觀察到，持續給藥12周后，病人尿量恢復到治療前水平，而血壓相對穩定[14]。這表明利尿只能解釋短期血壓下降的原因，同時直接利尿不是SGLT2抑制劑的唯一降壓機制。

3 降低交感神經興奮性

在生理狀態下，利尿作用促進壓力反射介導的肌肉交感神經活動(MSNA)的增加[15]，交感神經活性的升高與心臟病、心力衰竭和高血壓有關。但是血糖降低通常會使肌肉交感神經活動減弱。一項研究證明，短期使用恩格列凈治療雖然增加了利尿和容量損失，但對MSNA和心率沒有顯著影響[16]，提示其作用可能與交感神經活性下降有關；與利尿劑不同的是，SGLT2抑制劑可增加尿中葡萄糖的排泄，葡萄糖排泄增加引起的負能量平衡抑制了高血糖及胰島素對交感神經的興奮活動，導致交感神經活動下降。有研究人員在動物實驗中證明了達格列凈能夠顯著降低豬體內血漿腎上腺髓質激素水平以及減輕豬主動脈組織的交感神經張力[17]。交感神經張力的增強可能與系統性炎癥的發生有關。一氧化氮(NO)-環磷酸鳥苷(cGMP)-蛋白激酶 G(PKG)信號傳導是血管擴張的重要途徑，其通過降低Ca2+致敏作用和(或)激活Ca2+激活的K+通道降低細胞內Ca2+濃度。大血管炎癥因子如IL-6和TNF-α可降低內皮細胞中由內皮型一氧化氮合酶(eNOS)產生的NO的生物利用度。達格列凈能夠顯改善NO-cGMP-PKG途徑，通過促進eNOS磷酸化，進而提高主動脈組織cGMP、環磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶1(PKG1)水平，同時降低炎性細胞因子IL-6和TNF-α水平[18]。因此，達格列凈可以通過減輕大血管交感神經緊張和下游炎癥性NO-cGMP-PKG途徑，增加動脈順應性，從而降低血壓。

4 對腎臟的保護作用

糖尿病累及腎臟與糖尿病病人發生高血壓有不可避免的關系。高血糖介導的炎癥介質會導致腎臟微血管病變，隨之病情進展，出現進行性腎小球硬化，最終引起腎功能衰竭，從而導致高血壓。大量研究表明，SGLT2抑制劑可減少蛋白尿并防止腎小球濾過率下降。動物研究表明，達格列凈能夠降低小鼠腎臟中的巨噬細胞浸潤以及炎癥和氧化應激(ROX、NOX4)基因的表達，這表明達格列凈可以通過改善高血糖癥狀以及抑制炎癥和氧化應激來改善糖尿病性腎病[19]。另外，使用達格列凈后，大鼠尿液中血管緊張素(Ang)Ⅱ濃度和血管緊張素原濃度以及組織中Ang Ⅰ標志物均顯著下降。Ang Ⅱ可強烈收縮外周血管，引起心室后負荷增加，致使心肌肥厚，細胞凋亡，間質纖維化，以及血管、心室重構。達格列凈可調節球旁細胞器、球外系膜細胞、致密斑生理功能，收縮入球小動脈，與RAAS抑制劑協同作用進一步抑制糖尿病病人RAAS的激活，通過保護腎臟發揮心臟保護的作用。

5 減輕體質量

SGLT2抑制劑減輕體質量的機制可能包括滲透性利尿和減少脂肪組織。肥胖是高血壓的危險因素，肥胖病人患高血壓的可能性要比正常人高出3.5倍，同時體質量每增加4.5 kg,收縮壓就升高4 mmHg。Kawata等[20]研究證明，T2DM病人服用伊格列凈第4周時，體質量下降1.1 kg，身體水分及脂肪含量都會顯著下降；但是到第12周時，體質量下降1.8 kg，身體脂肪會進一步減少，而身體水分已經沒有明顯的變化。這表明病人服用伊格列凈的前4周內，機體依賴滲透性利尿增加水分排出，一定程度上減輕體質量，但是到第12周時，機體主要通過增加熱量損失，減少脂肪組織來參與體質量的減輕。一項多中心隨機、雙盲研究顯示，二甲雙胍聯合達格列凈(10 mg)治療組與二甲雙胍對照組相比，體質量下降差異有統計學意義，通過雙能 X 線吸收法分析得出二甲雙胍聯合達格列凈治療組總減重量的75%來源于脂肪組織，同時磁共振檢查顯示內臟脂肪減少更明顯[21]。

6 改善動脈粥樣硬化

SGLT2抑制劑的長期效應是改善動脈粥樣硬化。Cherney等[22]的研究顯示，恩格列凈顯著降低收縮壓及頸-橈動脈、頸-股動脈脈搏波速度，這種抗動脈硬化作用有助于改善血壓，而降壓作用也有助于減少動脈硬化；另外，Han等[23]研究表明，恩格列凈能顯著減少主動脈弓處粥樣斑塊面積，同時能顯著改善胰島素抵抗和降低循環炎癥因子[TNF-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)]。這提示炎癥和胰島素抵抗的改善可能是減輕動脈粥樣硬化的機制。

SGLT2抑制劑是一種通過增加尿糖排泄而發揮降糖作用的新型降糖藥，而其降壓機制卻是多方面的。SGLT2抑制劑的降壓作用主要是通過滲透性利尿作用、降低交感神經興奮性、減輕體質量、對腎臟保護作用和改善動脈硬化得以實現。繼續研究這類藥物的降壓機制，可以深入了解糖尿病腎病和糖尿病相關高血壓的病理生理學，并為所有這些疾病提供新的藥物靶點。