非增生型糖尿病視網膜病變患者循環膽紅素水平變化及其預測價值

郝振偉

佳木斯市中醫醫院檢驗科，黑龍江佳木斯 154002

糖尿病是由遺傳和環境共同作用下出現的代謝性疾病，糖尿病患者機體長期處于高血糖狀態，對心腦血管、神經系統、視覺功能等存在一定的不良影響，其中糖尿病視網膜病變是常見的眼底損害疾病，具有一定的隱匿性、不可逆性和早期臨床表現不典型性，早期易出現漏診、誤診，導致糖尿病患者視功能受損，嚴重影響患者的生活質量[1-3]。非增生型糖尿病視網膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）是糖尿病視網膜病變的早期表象，早期發現視網膜病變，采取針對性臨床措施，能有效延緩糖尿病視網膜病變的進展。膽紅素是一種內源性抗氧化劑，主要由血紅蛋白、肌紅蛋白等代謝產生，其與糖尿病多種并發癥存在關聯，對部分并發癥的發生具有一定保護作用[4-6]。本研究擬探討血清循環膽紅素指標變化對該疾病的預測價值，為臨床早期治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月至2021 年12 月佳木斯市中醫醫院收治的100 例2 型糖尿病患者為研究對象。根據患者人工智能眼底照相篩查情況，將41 例新診斷的NPDR 患者納入視網膜病變組，將59 例無視網膜病變的患者納入非視網膜病變組。其中視網膜病變組男30 例，女11 例；年齡45～67 歲，平均（53.75±5.77）歲；體質量指數21～29kg/m2，平均（25.73±2.80）kg/m2；基礎疾病：高血壓12 例，高脂血癥8 例，高尿酸血癥11 例，冠心病10 例。非視網膜病變組男41 例，女18 例；年齡44～67 歲，平均（53.18±5.92）歲；體質量指數21～29kg/m2，平均（25.65±2.97）kg/m2；基礎疾病：高血壓16 例，高脂血癥13 例，高尿酸血癥12 例，冠心病12 例。兩組患者的性別、年齡、體質量指數、基礎疾病等比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究經佳木斯市中醫醫院倫理委員會批準（批件號：JZ2020007）。所有患者及家屬均知情同意，并簽訂知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《2013 歐洲心臟病學會（ESC）糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病診療指南》[7]中2型糖尿病的診斷標準；② NPDR的診斷符合國際糖尿病視網膜病變診斷標準[8]，非視網膜病變組眼底檢查無糖尿病視網膜病變情況；③患者臨床資料齊全、完整；④ NPDR為首次診斷，眼底圖像清晰；⑤相關治療均在本院進行，依從性良好，無轉院。排除標準：①合并肝癌、肝硬化、肝性腹水、膽結石、膽道梗阻等影響膽紅素水平的消化道疾病；②溶血性疾病、藥物等因素導致的膽紅素水平升高者；③合并青光眼等其他眼部疾病；④惡性腫瘤患者、妊娠期女性等。

1.3 方法

1.3.1 視網膜病變判斷 使用人工智能眼底相機拍攝患者雙眼眼底視網膜圖像，由2 位中級以上職稱的眼科醫生參照2003 年發布的國際糖尿病視網膜病變診斷標準[8]進行評估，其中NPDR 患者輕度21 例（51.22%）、中度13 例（31.71%）、重度7 例（17.07%）。

1.3.2 指標測定方法 采集兩組患者的清晨空腹靜脈血5ml，3000 轉/min 離心5min，采用生化分析儀檢測循環膽紅素[直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin，IBIL）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）]、膽固醇、肝腎功能、C 反應蛋白等指標；采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗；計數資料采用例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；采用Spearman 相關性分析探討循環膽紅素與HbA1c 的關系；采用Logistic 回歸分析探討影響NPDR 的相關因素；繪制受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC 曲線）分析循環膽紅素預測NPDR 發生的診斷效能。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較

視網膜病變組患者的糖尿病病程、HbA1c、尿蛋白/肌酐比值均顯著高于非視網膜病變組（P＜0.05）；兩組患者的性別、年齡、體質量指數、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥、冠心病、卒中史、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、腎小球濾過率、C 反應蛋白比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者的循環膽紅素指標比較

視網膜病變組患者的TBIL、DBIL、IBIL 水平均顯著低于非視網膜病變組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的循環膽紅素指標比較（，μmol/L）

表2 兩組患者的循環膽紅素指標比較（，μmol/L）

2.3 循環膽紅素指標與HbA1c 的關系

Spearman 相關性分析結果顯示，TBIL、DBIL、IBIL 均與HbA1c 呈負相關（r=-0.457、-0.420、-0.484，P＜0.05）。

2.4 影響2 型糖尿病患者發生NPDR 的Logistic 回歸分析

以是否發生NPDR 為因變量，糖尿病病程、HbA1c、尿蛋白/肌酐比值、TBIL、DBIL、IBIL 等為自變量進行Logistic 回歸分析，結果發現，HbA1c是發生NPDR 的獨立危險因素（P＜0.05）；TBIL、DBIL、IBIL 均是發生 NPDR 的獨立保護因素（P＜0.05），見表3。

表3 影響2 型糖尿病患者發生NPDR 的Logistic 回歸分析

2.5 循環膽紅素指標對NPDR 的預測效能

ROC 曲線顯示，TBIL、DBIL、IBIL 預測NPDR 發生的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.722、0.661、0.825，三者聯合預測NPDR 發生的AUC 為0.913（0.844～0.992），見表4。

表4 循環膽紅素指標對NPDR 的預測效能

3 討論

隨著社會的進步和人們生活習慣的改變，糖尿病患者逐年增多，已成為全球公共衛生亟需解決的問題，糖尿病的多種并發癥嚴重影響患者的生存質量，增加醫療資源及社會經濟負擔[9,10]。糖尿病視網膜病變是糖尿病患者常見眼部并發癥，是糖尿病患者致盲的主要原因之一，其致病機制與氧化應激和炎癥因子釋放密切相關[11]。膽紅素是一種抗氧化劑，在糖尿病早期腎損傷、糖尿病周圍神經病變等多種并發癥中均有研究。Najam 等[12]研究發現，糖尿病視網膜病變發生率為9.6%，血清TBIL＜10.26μmol/L的患者發生糖尿病視網膜病變的可能性高于血清TBIL＞16.93μmol/L 者。Sekioka 等[13]研究發現，視網膜病變患者的血清TBIL 水平降低與病變嚴重程度密切相關。本研究結果與上述研究類似，發現NPDR患者的血清TBIL 水平下降，同時DBIL、IBIL 水平均降低，提示循環膽紅素可能參與糖尿病視網膜病變前期的發展，在高血糖狀態下，細胞氧化應激反應增加，活性氧水平升高，而循環膽紅素參與抗氧化作用，從而降低氧化應激反應的病理損害，清除過氧化物，減少細胞損傷，最終延緩糖尿病視網膜病變的發生[14]。

HbA1c 是臨床用于分析糖尿病患者血糖水平的常用指標[15]，但其在糖尿病視網膜病變中與循環膽紅素的關系闡述較少。林紅梅等[16]研究發現HbA1c與TBIL 呈負相關，其可能成為糖尿病腎病早期診斷和預后指導的敏感指標。Oda 等[17]研究也發現TBIL與HbA1c 呈負相關。本研究發現TBIL、DBIL、IBIL均與HbA1c 呈負相關，提示血糖水平越高，循環膽紅素水平越低，可能與膽紅素抗氧化作用有關。NPDR 患者早期血清循環膽紅素參與視網膜抗氧化進而大量消耗，血糖水平越高，炎性反應和氧化反應越高，導致血清循環膽紅素消耗增加，進而血清水平下降。

本研究發現，TBIL、DBIL、IBIL 均是NPDR 發生的獨立保護因素，循環膽紅素抗氧化作用可減緩糖尿病視網膜病變的發展，且具有一定的抗炎作用，可降低補體活性，減少炎癥因子釋放，進而延緩糖尿病視網膜病變的發生。本研究分析循環膽紅素對NPDR 早期預測的價值，發現TBIL、DBIL、IBIL均可預測NPDR 的發生，且三者聯合檢測的效能最高；臨床醫生可根據糖尿病患者的循環膽紅素水平變化，及時判斷糖尿病視網膜病變的發生可能，采取綜合治療措施，降低患者的炎性反應和氧化應激反應，提高患者的治療效果。

綜上所述，NPDR 患者的血清TBIL、DBIL、IBIL水平均下降，均與HbA1c 呈負相關，三者聯合檢測對NPDR 早期預測具有一定價值。