射分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭臨床研究進(jìn)展

賽耀慶 魯勝宇 曹邦明

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東煙臺(tái) 264100

心力衰竭（heart failure，HF）仍然是導(dǎo)致死亡、住院及生活質(zhì)量下降的主要原因[1]。作為心血管病進(jìn)展至嚴(yán)重階段的臨床綜合征，HF 受到了研究人員和臨床工作者們的高度重視。近年來(lái)，射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）逐漸成為HF 領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，既往對(duì)HFmrEF這一群體的研究甚少。隨著HFmrEF 這一概念的單獨(dú)提出，相關(guān)的臨床研究也伴隨出現(xiàn)，新技術(shù)、新藥物也不斷出現(xiàn)。本文針對(duì)HFmrEF 的臨床特征及治療等方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 概念的提出

HF 是新世紀(jì)的心血管流行病之一，且病因種類繁多，管理復(fù)雜。HFmrEF 是一個(gè)相對(duì)較新的概念，用來(lái)描述射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）40%～49%的HF患者。為了使這部分患者得到有效的臨床診療，2016 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)正式引入HFmrEF 一詞。2018 年中國(guó)HF 診斷與治療指南仍采用這一分類[2]，HFmrEF 通常被認(rèn)為是HF 的“灰色”區(qū)域，因?yàn)榕c過(guò)去幾年的射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）亞型比較，HFmrEF 的臨床特征仍然缺乏。正如2018 年中國(guó)心力衰竭診斷與治療指南中所描述，這一新的分類是為了促進(jìn)研究的發(fā)展和解決關(guān)鍵的臨床問(wèn)題，并非劃清其與HFrEF 和HFpEF 的界限。

2 HFmrEF 的流行病學(xué)與臨床特征

HF 具有患病率高、病死率高、再住院率高等特點(diǎn)，給臨床治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。從發(fā)病率來(lái)看，通過(guò)分析大量HF 臨床試驗(yàn)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)世界范圍內(nèi)HFmrEF 的患者占13%～26%，而我國(guó)HFmrEF患者占比波動(dòng)于20%～25%[3-4]。這與真實(shí)世界研究REPRESENT-HF[5]結(jié)果一致，可見(jiàn)我國(guó)HF 防治不容忽視。從性別及年齡來(lái)看，國(guó)內(nèi)進(jìn)行的兩項(xiàng)試驗(yàn)[6-7]表明，HFmrEF 好發(fā)于中年男性，與Russo 等[8]最新研究觀點(diǎn)相符，但瑞典一項(xiàng)納入42987 例患者的研究提示[9]，性別在HFpEF 與HFmrEF 患者中并無(wú)顯著風(fēng)險(xiǎn)差異，綜合相關(guān)循證研究結(jié)果，HFmrEF 可能并不具有特異性的性別及年齡相關(guān)特點(diǎn)，未來(lái)需開(kāi)展更多的臨床試驗(yàn)以總結(jié)其疾病規(guī)律。

既往學(xué)者習(xí)慣于將HFpEF 與HFmrEF 歸為一類[10]。然而，近年來(lái)關(guān)于HFmrEF 的臨床研究有了新的發(fā)現(xiàn)，共開(kāi)展了多項(xiàng)重要臨床研究，分別為BIOSTAT-CHF 研究[11]、中國(guó)HF 中心注冊(cè)研究[4]、ESC-HF-LT 研究[12]、SwedenH 研究[13]及CHARM 研究[14]。上述研究中發(fā)現(xiàn)，在HFmEF 患者HF 病因中高血壓及心臟瓣膜病占比介于HFpEF 及HFrEF 患者之間，而缺血性心臟病仍是導(dǎo)致HF 發(fā)生的重要原因，在HFmrEF 與HFrEF 患者中占比較為明顯[4,11-14]。由此可見(jiàn)，缺血性心臟病對(duì)HFmrEF 患者影響較大，左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）可能通過(guò)積極地抗心肌缺血治療得以恢復(fù)，或因新發(fā)缺血事件導(dǎo)致EF惡化，未來(lái)抗心肌缺血治療將是改善HFmrEF 患者預(yù)后的重要方向。

HF 治療存在一定難度，且約3/4 的患者伴有至少1 種合并癥，這給治療增加了難度。在上述研究中，HFpEF患者合并心房顫動(dòng)、高血壓的比例最高，而在HFmrEF及HFrEF 患者中，這兩種合并癥的占比接近。除心房顫動(dòng)及高血壓之外，HFmrEF 患者合并糖尿病、慢性腎臟病、貧血、肥胖癥、外周動(dòng)脈疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停及慢性阻塞性肺疾病等病的比例介于HFrEF和HFpEF 患者之間。因此，HFmrEF 患者存在較大的異質(zhì)性，并非所有的患者都能耐受各類HF 治療藥物，臨床中制訂治療方案也不能“一刀切”。結(jié)合臨床特征有助于確定個(gè)體化的治療方案。2021 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)HF 協(xié)會(huì)發(fā)表了共識(shí)文件[15]，強(qiáng)調(diào)了對(duì)于HF患者不同病因及不同合并癥的多種組合，應(yīng)制訂個(gè)性化的治療方案。

3 HFmrEF 的治療策略

3.1 HFmrEF 的傳統(tǒng)藥物治療

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）、β 受體阻滯劑及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）在HFpEF 及HFrEF 中治療效果顯著。既往HFmrEF 的治療被歸為HFpEF 這一類別中，這使得他們?cè)贖FmrEF中被廣泛應(yīng)用。在2016 歐洲心臟病學(xué)會(huì)HF 指南中并未對(duì)HFmrEF 做出單獨(dú)的治療推薦，本文在此總結(jié)傳統(tǒng)藥物治療HFmrEF 的依據(jù)。瑞典HF 登記處的數(shù)據(jù)表明，無(wú)論患者是否患有冠心病，ACEI/ARB 都可降低HFmrEF的死亡風(fēng)險(xiǎn)[16]。CHARM-PRESERVED 研究[17]發(fā)現(xiàn)坎地沙坦改善了LVEF＞40%患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)及因HF 住院的風(fēng)險(xiǎn)，證明了ACEI/ARB 仍然是治療HFmrEF 的安全有效的藥物。β 受體阻滯劑對(duì)HFrEF 的有益作用已被充分證實(shí)。然而，其對(duì)HFmrEF 患者治療效果尚不清楚。在對(duì)11 項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)的meta 分析[18]中發(fā)現(xiàn)，β 受體阻滯劑使竇性心律HFmrEF 患者的心血管死亡率降低了一半。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2016—2018 年在52 家中國(guó)醫(yī)院中招募了LVEF 在40%～49%的HF 住院患者，在2021 年證實(shí)HFmrEF 患者應(yīng)用β 受體阻滯劑能降低1 年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[19]。現(xiàn)有大多數(shù)證據(jù)表明，β 阻滯劑對(duì)HFmrEF 患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后有潛在的益處。此外，既往研究表明，在HFmrEF 中應(yīng)用MRA 是合理的[20-22]。TOPCAT研究[20]尤為關(guān)鍵，主要針對(duì)LVEF＞45%的患者，發(fā)現(xiàn)MRA 對(duì)LVEF 較低的患者獲益更明顯。日本一項(xiàng)研究同樣報(bào)道HFmrEF 住院患者出院時(shí)服用螺內(nèi)酯有較好的預(yù)后[23]。因此，ACEI/ARB、β 受體阻滯劑及MRA作為HF 治療的“舊三角”仍可考慮作為治療HFmrEF的重要藥物。

3.2 HFmrEF 的新興藥物治療

3.2.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦（angiotensinreceptor neprilysin enzyme inhibitor，ARNI）作 為首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，ARNI 是治療HF 的創(chuàng)新藥物[24]。它是一種鹽復(fù)合物，包含沙庫(kù)巴曲和纈沙坦兩種成分，一方面可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，起到擴(kuò)張血管、改善心肌重塑的作用；另一方面又可以抑制腦啡肽酶對(duì)B 型鈉尿肽（B natriuretic peptide，BNP）的降解，使得內(nèi)源性的BNP 升高，從而起到擴(kuò)張血管、利尿及預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用，從而延緩HF 進(jìn)展，改善癥狀，改善患者心臟功能，二者協(xié)同作用對(duì)HF 患者來(lái)講作用更佳。具有里程碑式意義的PARADIGM 研究發(fā)現(xiàn)[25-26]，ARNI 可使HFrEF 患者心血管死亡事件風(fēng)險(xiǎn)降低多達(dá)20%，HF 住院風(fēng)險(xiǎn)也降低了21%。PARAGON 研究[27]旨在評(píng)估ARNI 對(duì)LVEF≥45%的HF 患者的療效，結(jié)果顯示ARNI 未能降低HFpEF 患者的總住院率和心血管死亡率，但亞組分析顯示EF 低于中位數(shù)（57%）的患者以及女性的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別降低了22%和28%。2020 歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的PARALLAX研究[28]證實(shí)，ARNI 可顯著降低LVEF>40%的HF 患者末端腦鈉肽前體水平。與單個(gè)藥物治療比較，ARNI 可減少死亡或HF 的住院率，并減緩腎功能的下降。由此，ARNI 獲得2021 歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南推薦，可用于HFmrEF的治療，成為唯一一類可治療全射血分?jǐn)?shù)HF的藥物。

3.2.2 維利西呱與羧基麥芽糖鐵（ferric carboxymaltose，F(xiàn)CM）維立西呱是一種新型作用機(jī)制的HF 藥物，是第一個(gè)針對(duì)一氧化氮-可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷通路在HF 治療領(lǐng)域取得陽(yáng)性結(jié)果的藥物，是首創(chuàng)的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑。VICTORIA研究[29]共納入5050 例LVEF＜45%的HF 患者，提示在HF 標(biāo)準(zhǔn)治療上加用維利西呱可顯著降低近期發(fā)生HF 惡化事件概率，降低HF患者的心血管死亡或HF住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。此外，維利西呱的安全性和耐受性良好，無(wú)需監(jiān)測(cè)腎功能或電解質(zhì)，易于滴定，在研究中顯示了滿意的藥物依從性。另外，鐵缺乏在HF患者中普遍存在，其與活動(dòng)耐量及生活質(zhì)量下降、再住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[30]。在HF 穩(wěn)定的鐵缺乏患者中使用FCM 靜脈注射治療可改善LVEF≤45%的HF 患者癥狀、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量，AFFIRM-AHF 研究[31]證明FCM 可降低再次因HF 住院的風(fēng)險(xiǎn)，且耐受性與安全性良好。上述兩個(gè)大型研究的目標(biāo)人群涵蓋了部分HFmrEF 患者，為維利西呱及FCM 治療HFm rEF 提供了可能，也為心血管疾病的未來(lái)探索開(kāi)辟了新道路。

3.2.3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（sodiumglucosecotransporter 2inhibitor，SGLT2i）與Omecamtiv mecarbil（OM，CK-1827452）SGLT2i 是專門(mén)為治療2 型糖尿病而設(shè)計(jì)的，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^(guò)抑制重吸收而促進(jìn)腎臟葡萄糖的排泄，但現(xiàn)在SGLT2i 早已超出其作為降糖藥的作用，近年來(lái)開(kāi)展的關(guān)于SGLT2i 的臨床試驗(yàn)—EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS 研究、DECLARE-TIMI58 研究、CREDENCE 研究、DAPA-HF 研究和EMPEROR-Reduced研究結(jié)果顯示[32-37]，SGLT2i 可降低2 型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和/或糖尿病腎病患者主要不良心血管事件的發(fā)生率，主要可以降低HF 住院率和心血管死亡。里程碑式的研究為DAPA-HF 研究[36]及EMPEROR-Reduced 研究，DAPA-HF 研究結(jié)果表明SGLT2i 可降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。在安全性方面，SGLT2i 治療HFrEF 不增加重要不良事件風(fēng)險(xiǎn)，并且感染相關(guān)的不良事件也較少。而EM PEROR-Reduced 研究[37]在DAPA-HF 研究基礎(chǔ)上得出新的結(jié)論，無(wú)論患者是否患有糖尿病，SGLT2i 均可降低心血管不良事件的發(fā)生。

OM 為2020 年5 月被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)為新的HF 治療選項(xiàng)的新藥物。GALACTIC-HF 研究[38]發(fā)現(xiàn)，接受OM 的患者發(fā)生HF 事件或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)較小。該藥對(duì)LVEF≤28%的患者有更大的療效；此外，在接受OM 治療的患者中，血液中N 末端腦鈉肽前體的濃度降低。眾所周知，提高心臟功能的藥物由于會(huì)增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變幅度，提高心肌缺血、室性心律失常或死亡的發(fā)生率，而OM 未發(fā)現(xiàn)對(duì)血壓、心率、肌酸酐或K+水平有不利影響。可以看出OM 這類心肌肌球蛋白激活劑可能會(huì)擁有不錯(cuò)的前景，但還需更多的試驗(yàn)驗(yàn)證。SGLT2i 與OM 作為新興的治療HF 藥物都只針對(duì)HFrEF 患者，這給予我們啟示：它們能否改善HFmrEF 患者的癥狀及預(yù)后，未來(lái)可期。

伴隨著ARNI、SGLT2i 等新興藥物的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了HF 藥物的重要突破。在HF 藥物種類眾多的今天，如何制訂合理的藥物聯(lián)合應(yīng)用策略仍是所有臨床醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)揮協(xié)同作用，或許會(huì)給廣大HF 患者帶來(lái)更多獲益。基于原有治療基礎(chǔ)，根據(jù)患者臨床實(shí)際情況聯(lián)合應(yīng)用具有不同作用機(jī)制的新藥物，將成為未來(lái)HF 治療的新方向。

4 預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

根據(jù)LVEF 的不同變化，預(yù)后可能大相徑庭。收縮功能恢復(fù)是預(yù)后較好的標(biāo)志，提示識(shí)別LVEF 恢復(fù)狀態(tài)對(duì)預(yù)后有重要意義，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。現(xiàn)有的大多數(shù)試驗(yàn)表明，與HFrEF 比較，HFmrEF 人群具有更好的預(yù)后，而與HFpEF 比較，無(wú)顯著差異，總體上居于兩者之間[39]。不同表型的HF 之間沒(méi)有明顯的跨界，HFmrEF 并非獨(dú)特的HF 類型，表現(xiàn)為HFrEF 與HFpEF之間的一種過(guò)渡狀態(tài)，且是動(dòng)態(tài)變化的，根據(jù)LVEF的方向性變化，HFmrEF 患者的特征和臨床病程在不同亞組之間有很大差異[40]。這些發(fā)現(xiàn)提醒我們尋找HFmrEF 患者先前LVEF 的信息，并在治療時(shí)考慮LVEF 變化的方向性對(duì)患者結(jié)局的影響。

5 總結(jié)

自第一次引入HFmrEF 以來(lái)，隨著研究的不斷深入，此類患者群體逐漸得到重視，其臨床特征、治療方法及預(yù)后與HFrEF 及HFpEF 有相似之處，也有不同之處，因此對(duì)這類患者的管理是具有挑戰(zhàn)性的。傳統(tǒng)藥物的治療已經(jīng)證實(shí)具有潛在的療效，新興藥物未來(lái)可期，需要各界同仁共同努力，在心血管病的戰(zhàn)場(chǎng)上屢戰(zhàn)屢勝。