睡眠障礙與血管功能的關系研究進展

楊占奇 王宏宇，2，3

(1.北京大學首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學中心，北京 100144；2.北京大學醫(yī)學部血管健康研究中心，北京 100144；3.北京大學分子心血管學教育部重點實驗室，北京 100144)

近代臨床醫(yī)學之父，英國著名內(nèi)科醫(yī)生Thomas Sydenham曾說過，一個人的年齡取決于他血管的年齡[1]。由此可知，血管狀態(tài)幾乎可代表一個人的健康狀態(tài)，血管功能可近乎代表一個人的機體功能。睡眠是維持人體功能狀態(tài)所必不可少的生理行為之一[2]。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，由于某些睡眠障礙類疾病，如阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)等，患者血管功能可能降低[3]。反過來，由于各種傳統(tǒng)或非傳統(tǒng)原因所導致的血管功能降低，往往引起患者睡眠時間減少或睡眠質(zhì)量降低，形成睡眠障礙[4]。隨著各種監(jiān)測手段的進步，睡眠障礙與血管功能之間的關系越來越清晰。

1 睡眠障礙與常用睡眠監(jiān)測手段

1.1 睡眠障礙

睡眠障礙是一種以入睡難、睡眠淺、易驚醒為主要臨床特征的一大類疾病的總稱，第3版國際睡眠分類將睡眠障礙分為7大類，即失眠障礙、睡眠相關呼吸障礙、中樞性嗜睡障礙、晝夜節(jié)律睡眠-覺醒狀態(tài)、睡眠異態(tài)、睡眠相關運動障礙和其他睡眠障礙。睡眠障礙實質(zhì)上是大腦調(diào)節(jié)功能異常的一種表現(xiàn)[5]；由于各種原因所導致的上行喚醒系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，患者表現(xiàn)為雖無器質(zhì)性的腦部結構改變，但仍有多個典型臨床癥狀：入睡難、睡眠淺、易驚醒，更為嚴重者睡眠缺如。OSAHS是典型的睡眠障礙類疾病。有些阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)患者雖自覺對自己睡眠狀態(tài)滿意，但檢測結果往往提示這類人入睡后血氧飽和度偏低、睡眠淺、易驚醒，擁有睡眠障礙的典型癥狀。除此之外，OSA還可以嚴重干擾患者的正常生活節(jié)律，給患者的生活造成極大痛苦[2]。患者醒來往往精神欠佳、頭痛和疲乏。長期以往，記憶力與理解力下降[6]。不僅如此，OSA還會加劇患者原有的基礎疾病，對患者的心臟、免疫和血管產(chǎn)生負面影響[7]。可以說，OSA是最具有危害性的睡眠障礙類疾病。OSA全球發(fā)病率較高，30～69歲的成年人中有9.36億患有輕至重度OSA，其中4.25億患有中至重度OSA，中國患病人數(shù)位居第一[8]。OSA對血管的損傷是多方面的，主要在血管結構和功能方面[9]。Ljunggren等[10]對400例女性患者進行隊列研究發(fā)現(xiàn)，OSA在結構上造成動脈粥樣斑塊形成。其他學者[11]的研究表明，OSA也可造成功能上的血管硬化。

1.2 睡眠監(jiān)測手段

臨床上，過去由于缺乏客觀的睡眠障礙診斷指標，故睡眠障礙的確診多依靠患者的主訴和癥狀，但上述信息缺乏客觀性和準確性[12]，不少OSA患者因無法提供病史而漏診。直到1986年，美國人Rechtschaff和Kales編制了《人類睡眠階段標準化術語、技術及劃分系統(tǒng)手冊》，提出了新的睡眠學概念和原則，被大多數(shù)研究者所接受，睡眠質(zhì)量才有了確切的可監(jiān)測的指標。在此基礎上，多導睡眠圖成了診斷和治療OSA的最主要方法。多導睡眠圖通過不同部位的生物電獲得生物信號，經(jīng)放大后輸出為不同的圖形以供研究者分析。多導睡眠圖的問世對睡眠研究有決定意義，改變了睡眠研究的方式方法。但由于易受干擾且不便操作，雖然多導睡眠圖診斷OSA的金標準地位無可爭議，但多導睡眠圖不便于在臨床開展對OSA患者的篩查。目前睡眠障礙的診斷需觀察和記錄一段時間的患者睡眠狀態(tài)[13]，全面評估患者的睡眠時間、血氧飽和度、呼吸指數(shù)、體位情況和鼾聲指數(shù)。依據(jù)相關標準，遵循美國睡眠醫(yī)學指南，完整客觀地評價患者的睡眠質(zhì)量[14]。目前臨床上使用最多的WatchPAT睡眠檢測系統(tǒng)[15]的原理和多導睡眠圖類似。通過和同類型的產(chǎn)品相互比較，WatchPAT睡眠檢測系統(tǒng)具有無創(chuàng)、簡單、便攜和安全等特征，簡單易行且效果可靠，是用于初篩OSA患者比較好的方法[16]。

2 血管功能的評價與常用的血管功能監(jiān)測手段

2.1 血管功能的評價

血管的健康，宏觀上包括血管形態(tài)的完整和功能的正常，微觀上是血管內(nèi)皮細胞的完整和正常。健康的血管內(nèi)皮細胞可通過調(diào)節(jié)血管舒張或收縮，生長抑制或生長促進，抗炎或促炎，抗氧化或促氧化之間的平衡來維持血管的張力和結構。對于血管功能的評價，主要是對血管內(nèi)皮細胞功能的評價。目前臨床上雖然有很多血管評價分級，但大多都只重視形態(tài)上的狹窄程度和表現(xiàn)出的臨床癥狀，如Fontaine分級和Rutherford分級等。這些分級對指導臨床有幫助。但對于血管內(nèi)皮細胞完整性喪失，且尚未出現(xiàn)形態(tài)學改變的高危人群，則缺乏指導依據(jù)。對此，北京大學首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學中心團隊提出新的血管功能分級標準——北京血管健康分級(Beijing Vascular Healthy System，BVHS)[17]，BVHS綜合了血管功能到結構、疾病早期到晚期不同的評價分級策略，對于不同分級人群，進行個體化干預管理。BVHS分級標準及其以后的修訂版補充和發(fā)展了反應性出血指數(shù)所反映的內(nèi)皮功能，基于傳統(tǒng)危險因素，將血管結構和功能指標進行組合，直接以血管為研究靶點，將人群按不同血管衰老狀況進行全生命周期管理，經(jīng)過隊列研究，此項評估系統(tǒng)對冠心病等血管形態(tài)學改變疾病的預測較為可靠，對腦梗死等突發(fā)疾病的預測還有待研究[18]。盡管如此，BVHS作為一種監(jiān)測血管功能的評價系統(tǒng)，對于臨床上預防心腦血管疾病進行了初步探索，并取得了比較滿意的效果。

2.2 血管功能監(jiān)測手段

臨床上，由于重視血管的形態(tài)改變，故血管功能的監(jiān)測手段是常規(guī)的影像學檢查。因為其為無創(chuàng)檢查，且安全和簡便而受到臨床醫(yī)師的青睞，目前其應用已呈指數(shù)增長[19]。

(1)連續(xù)波多普勒裝置：連續(xù)波多普勒裝置(5～10 MHz)可對血管內(nèi)血流頻率(速度)進行精確測量，速度與狹窄程度相關，流速越高提示狹窄越嚴重，故多用于基礎檢查。(2)體積描記術：是最早的測量肢體血流的方法，利用器官或身體區(qū)域的體積改變原理。空氣體積描記術和光體積描記術是在無創(chuàng)實驗室里常用的技術。(3)雙功超聲：實時B型超聲提供了血管的黑白影像，而脈沖多普勒用于檢測采樣區(qū)域中的血流速度，雙功超聲結合這兩種技術來評價血管。最后頻譜分析可提供對狹窄程度的分級觀察，以及對層流和湍流進行對比。(4)磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)和計算機斷層掃描血管造影(computer tomography angiography，CTA)：MRA和CTA是需在放射科進行的無創(chuàng)檢查。在行血管及血管內(nèi)介入時，MRA和CTA有時作為唯一的影像學檢查方法。和傳統(tǒng)的血管造影相比，MRA和CTA有自己的優(yōu)勢，通過后期技術重建，高質(zhì)量MRA能鑒別動脈造影不可見的模糊遠端靶血管。此外，磁共振和CT在檢查靜脈血栓形成的閉塞中也表現(xiàn)出可靠性。(5)其他檢查：除了上述檢查方法外，北京大學首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學中心還采用檢測踝臂指數(shù)(ankle brachial index，ABI)和脈搏容積描記(pluse volume recorder，PVR)來檢測無癥狀患者的血管功能[20]。在應用中，ABI和PVR互補，當ABI<1.0，PVR波形相應降低時，提示近端外周動脈閉塞性疾病。當ABI>1.5甚至>2.0(正常值0.9～1.3)，PVR正常時，僅提示中膜鈣化導致血管不可壓縮而無嚴重外周動脈閉塞性疾病；當ABI>1.0且PVR明顯降低時，提示變化符合鈣化及嚴重的外周動脈閉塞性疾病。

此外，心踝指數(shù)和脈搏波傳導速度等概念越來越被血管醫(yī)學界所認可，成為動脈疾病早發(fā)現(xiàn)和早治療的有力指標[21]。

3 睡眠障礙與血管功能

睡眠障礙，尤其是OSAHS，由于睡眠時呼吸道梗阻伴呼吸暫停引起反復發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥。間歇性缺氧及低血氧飽和度可通過多種通路促進炎癥細胞釋放炎癥因子，導致炎癥的發(fā)生，使血管內(nèi)皮受損，導致血管內(nèi)皮功能障礙。缺氧和高碳酸血癥可加劇氧化應激，降低一氧化氮使用率，使內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，同樣也損傷血管內(nèi)皮功能。缺氧也可導致外周紅細胞增多，血小板聚集，血液黏稠度增加，血流動力學改變，加速血栓和斑塊形成，促使血管結構重塑，最終導致動脈硬化和動脈粥樣硬化，引發(fā)一系列的心血管相關疾病[22]。有研究[23]發(fā)現(xiàn)，嚴重睡眠障礙如失眠等也可引起腸道功能紊亂，導致胰島素抵抗，促進血糖升高，高血糖是引起動脈粥樣硬化公認的危險因素之一。現(xiàn)已證實，OSA與高血壓[24]、冠狀動脈粥樣硬化性疾病、心力衰竭、糖尿病、心律失常、心源性猝死和腦卒中都有關系。降低心腦血管意外的重要舉措之一就是早期發(fā)現(xiàn)與早期干預，因此甄選出早期病變患者至關重要。BVHS作為一種非侵入性的整體維護血管健康的分級方法，在未來的臨床中對于血管相關疾病的預防和高危人群的早期干預將有重要意義[25]。

4 展望

對于睡眠障礙，尤其是OSA的研究，近些年得到了迅速的發(fā)展。對于OSA所引起的一系列嚴重心血管事件的評估和預測，也取得了一定的進展。目前睡眠障礙可引起血管結構和功能的改變已被大多數(shù)人所接受。血管內(nèi)皮細胞作為一種具有較強潛在再生能力的穩(wěn)定細胞，本身有一定的自我修復能力。臨床上積極篩查睡眠障礙尤其是OSA患者，改善其睡眠障礙，并且根據(jù)BVHS血管健康分級進行早期干預，是否能改善心血管功能或逆轉心血管的結構重塑有待進一步探索。相信在不久的未來，隨著研究的深入，可更加深入地了解睡眠障礙與心血管疾病的關系，改善睡眠質(zhì)量的同時逆轉心腦血管的器質(zhì)性改變，改善患者的預后，助力“健康中國2030”，造福數(shù)千萬亞臨床OSA伴隨心腦血管疾病患者。