心房顫動患者抗凝治療對相關認知功能影響的最新進展

鄭聲偉 莊梅

(1.貴州醫(yī)科大學研究生院，貴州 貴陽 550025；2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院心內科，貴州 貴陽 550025)

心房顫動(房顫)目前發(fā)病率為2%～4%[1]，是臨床最常見的心律失常之一。與竇性心律人群相比，房顫患者卒中風險增加約5倍，抗凝治療是預防卒中的主要手段。認知障礙(cognitive disorder，CD)指腦結構和功能改變導致的學習、記憶及感知等異常，其程度包括輕度CD到癡呆。在中國，CD是導致老年人生活質量降低等不良健康結局的主要原因[2]。盡管諸多證據表明房顫發(fā)生CD的風險升高[3-4]，臨床上仍常依據卒中及出血風險決定房顫患者是否啟動抗凝治療，卻較少關注極大影響生活質量的癡呆事件。目前對房顫相關CD尚缺乏有效干預手段，抗凝治療是否或多大程度上對認知發(fā)揮相應作用仍不明確，現就房顫抗凝治療對相關認知影響的機制及不同藥物作用的研究進展進行綜述，以強化房顫患者抗凝治療對認知保護作用的認識。

1 房顫導管消融及左心耳封堵治療對認知功能的影響

導管消融是非瓣膜性房顫節(jié)律控制的有效治療辦法。有報道[5]顯示房顫患者在接受導管消融術后12個月內，其認知功能可獲不同程度的改善。但導管作為醫(yī)源性栓塞來源，術中會刺激心房和血管內皮引起炎癥，誘發(fā)血液高凝狀態(tài)，有利于血栓形成，導致認知減退。另有研究[6]發(fā)現，在消融術后進行左心耳封堵的房顫患者，其認知能力在術后1年優(yōu)于消融后抗凝組。但目前未得到其他研究證實，左心耳封堵對改善認知表現的長期效果仍是未知。因此，尋找循證基礎的干預手段以減少房顫相關認知功能損傷帶來的健康負擔是當前的迫切任務。

2 房顫與CD的相關性及機制

房顫與CD之間存在顯著關聯。在隨訪20年的ARIC-NCS研究[3]中，房顫與癡呆風險增加23%相關。且在調整心血管危險因素后，這種關聯仍具有統(tǒng)計學意義。此外，SAGE-AF研究[7]顯示，年齡≥65歲的非瓣膜性房顫患者CD的發(fā)生率為42%，高齡、抑郁、焦慮、受教育程度低、卒中及出血風險高等均是其重要危險因素。在CD的類型上，有研究[8]表明房顫患者血管性和混合性癡呆的發(fā)生風險尤為明顯。關于房顫導致CD的機制，先前的研究提示可能有以下幾方面：(1)卒中，房顫的高卒中風險是其認知損害的重要原因。據報道，中國卒中人群CD總體患病率為80.97%，而房顫是其中重要的獨立危險因素[9]。(2)腦低灌注，房顫降低心輸出量可能導致慢性腦灌注不足和缺氧，會減少腦血管中β淀粉樣蛋白的清除并促進其累積，導致腦淀粉樣血管病并引發(fā)認知能力下降。(3)炎癥，房顫產生并維持一種促炎狀態(tài)，在炎癥環(huán)境下，患者更易受到血腦屏障的損傷和腦微觀結構改變的影響。另有研究[10]表明，腦小血管病變和腦萎縮等也可能在房顫相關認知影響中扮演重要角色。

3 房顫患者抗凝治療保護認知功能的可能機制

3.1 減少β淀粉樣蛋白沉積和保護血腦屏障

β淀粉樣蛋白和纖維蛋白沉積在腦血管和組織間隙內引起血管收縮、閉塞及微出血，導致血腦屏障功能受損，引發(fā)腦血流量下降，這是包括阿爾茨海默病在內的癡呆癥早期的病理特征。通過抗凝治療，可減少腦血管和實質中進行性的β淀粉樣蛋白-纖維蛋白凝塊沉積，減輕凝血酶和纖維蛋白介導的炎癥，并延緩隨后衍生的神經退行性病變的發(fā)展，這些都對神經功能保護起重要作用。尤其是新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants，NOACs)，因其抑制腦淀粉樣血管病中神經炎癥形成的關鍵因素作用較為突出，近期在神經病學領域被視為保護阿爾茨海默病患者認知功能的新途徑[11]。在特定的NOACs中，近期研究[12]表明，利伐沙班可抑制凝血因子Ⅹa誘導的蛋白酶激活受體-1和蛋白酶激活受體-2的表達，進而降低基質金屬蛋白酶-9的活性以改變微血管的通透性，最終減少β淀粉樣蛋白介導的神經炎癥。Cortes-Canteli等[13]指出，長期服用達比加群可有效維持TgCRND8小鼠的腦灌注量并保護認知功能，可能與其抑制纖維蛋白異常沉積、減輕β淀粉樣蛋白負荷及維持血腦屏障的完整性有關。

3.2 減少卒中后認知功能損傷

房顫患者血液處于高凝狀態(tài)，易形成左心房附壁血栓，是缺血性卒中患者栓塞的主要來源。臨床研究[14]顯示，房顫患者卒中后5年的癡呆風險增加5～6倍。CHA2DS2-VASc評分與癡呆風險成正比，CHA2DS2-VASc評分6～7分的房顫患者每年癡呆癥發(fā)病率為9.6%[8]。大面積皮質或非皮質區(qū)腦梗死是CD的強預測因子[14]。過去認為，卒中通過缺血缺氧導致腦結構損傷及功能障礙，如腦白質纖維物理連接的斷裂。而新的證據提示亞急性期卒中導致的皮質膽堿能通路損傷，也是引發(fā)CD的重要原因[15]。抗凝治療改變了凝血功能的水平，降低了腦栓塞的發(fā)生風險，由此可延緩CD進展。在WATCH-AF研究[16]中，長期接受口服抗凝治療的患者，其認知水平優(yōu)于對照組，很大程度上歸因于卒中事件的減少。因此，盡管預防CD并非房顫患者抗凝治療的主要目的，但可通過減少缺血性卒中風險而避免認知損害。

4 腦微出血是抗凝治療引發(fā)CD的潛在因素

腦微出血的存在是導致CD的獨立危險因素。有研究[17]表明，腦微出血的數量、面積和位置(尤其在顳葉)與認知功能的減退有密切聯系。在認知領域上，隨著腦微出血數量的增加，患者的執(zhí)行能力與處理速度的降幅更大[18]。其機制有兩方面：(1)腦微出血直接導致周圍腦組織損傷，進而引起皮層與其下神經纖維束的連接斷裂；(2)腦微出血會擾亂鄰近神經元和星形膠質細胞的功能，并通過小膠質細胞的增殖和遷移引發(fā)神經炎癥反應，最終導致認知減退[19]。當抗凝治療導致止血機制受損時，紅細胞更易從受損血管外滲，促進新的腦微出血形成，這在納入47項研究的薈萃分析中得到證實[20]。因此，抗凝治療會提高腦微出血的發(fā)生風險，是導致認知惡化的潛在因素。對于房顫合并冠心病的群體更是如此[21]，因為其往往需聯合抗血小板藥治療。同時也提示在治療期間監(jiān)測腦微出血的進展，可能有助于早期識別CD高風險個體并指導口服抗凝藥物的正確使用。

5 不同抗凝藥物對相關認知影響的臨床研究

5.1 維生素K拮抗劑對房顫相關認知的影響

維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)以華法林為代表。VKA理論上對認知功能存在負面影響：維生素K是強大的抗炎和抗氧化劑，其濃度不足或被抑制經證實與大腦加速衰老和認知功能下降有關，有關機制包括氧化應激、炎癥和鞘脂代謝異常等。然而，研究表明VKA有減少腦栓塞的作用或對認知功能獲益更大。一項隨訪(6.0±3.6)年的隊列研究[21]顯示，與不使用口服抗凝藥物(n=49 276)相比，VKA治療(n=30 587)可顯著減少腦梗死或癡呆風險(HR=0.90，95%CI0.85～0.95)。另據報道，VKA整體上使癡呆風險降低約20%，且在高卒中風險人群中該效應尤為明顯[22]。因此，基于目前證據，仍可推薦使用VKA干預房顫患者CD的發(fā)生及進展。

VKA治療窗狹窄，需定期評估抗凝的治療效果以調整用藥，以穩(wěn)定國際標準化比值(international normalized ratio，INR)在2～3。不充分的抗凝治療(INR<2)會導致血栓風險增加；相反，過度抗凝治療(INR>3)將增加腦微出血風險。回顧房顫引發(fā)CD的機制可知，血栓及腦微出血均會惡化認知功能。所以，VKA治療期間進行INR監(jiān)測是預測CD風險的途徑。口服VKA期間達目標INR(2～3)時間的百分比以治療窗內時間(time in therapeutic range，TTR)表示，用來評價抗凝治療效果的達標情況。Petroni 等[23]研究發(fā)現，TTR>60.00%的患者CD發(fā)生率為13%，遠低于TTR<60.00%者(60%)及單用抗血小板治療人群(64%)。此外，在Madhavan等[22]的研究中，TTR<59.50%(中位數)的患者癡呆發(fā)生率(HR=0.99)與未使用VKA的患者相似(HR=1.00)，當TTR>59.50%時癡呆風險趨勢下降(HR=0.60，95%CI0.44～0.81)，而TTR>71.94%時癡呆風險顯著降低(HR=0.30，95%CI0.20～0.44)。在這些研究中，有效干預CD的TTR臨界值為59.50%～60.00%。而在《2020年ESC/EACTS心房顫動診斷與管理指南》[1]中，這一標準為TTR≥70.00%時才可有效預防卒中的發(fā)生(推薦等級ⅠA)。由此不難看出，遵循目前指南的推薦方案，盡可能保持較高的TTR水平(至少≥70.00%)，不僅可有效減少卒中的發(fā)生，也能最大程度地降低CD風險。對于長期處于較低TTR水平(INR控制不佳)的患者，應盡早推薦其改為NOACs治療。

臨床實踐中，用藥依從性差是導致低水平TTR的首要原因。有研究[24]使用MMAS-8用藥依從性問卷評估患者口服抗凝藥物的依從性與認知功能的關聯情況，結果顯示近半數患者(46.9%)依從性低下，其中48.1%的患者存在CD；而在高依從性組中，這一比例為10.8%。抗凝治療中，較差的依從性可能導致用藥劑量不足或濫用，使發(fā)生腦栓塞或微出血的風險增加，進而惡化認知功能。并且，認知減退或出血事件又會進一步降低患者的依從性及意愿，最終形成惡性循環(huán)。

綜上所述，使用VKA情況下，“抗凝不足”或“過度抗凝”都可能增加CD風險。除了抗凝治療強度的控制，還應提高治療依從性，并了解是否達到足夠的TTR，以調整下一步口服抗凝治療方案，這些都對減少CD的發(fā)生具有重要意義。

5.2 NOACs對房顫相關認知的影響

比較NOACs與VKA對認知功能影響的差異是近年的研究熱點。有隊列研究[25]發(fā)現，相比VKA，處方NOACs使全因癡呆風險降低16%，輕度CD風險下降26%。在性別方面，對非瓣膜性房顫資料研究[26]發(fā)現，女性使用利伐沙班的癡呆風險低于男性。此外，為了解不同劑量NOACs對認知功能的影響，有報道與VKA相比，標準和減少劑量的NOACs均顯示出癡呆風險的降低趨勢，但該趨勢在標準劑量(達比加群150 mg，2次/d；利伐沙班20 mg，1次/d；阿哌沙班5 mg，2次/d)中更為突出，表明存在劑量-反應關系。值得注意的是，減少劑量的利伐沙班(15 mg，1次/d)其癡呆風險仍低于VKA組[27]。年齡方面，高齡可能是使用NOACs導致認知功能減退的危險因素。丹麥一項全國性隊列研究[28]顯示，年齡≥80歲患者使用NOACs較VKA與癡呆率增加相關(加權HR=1.31，95%CI1.07～1.59)。Chen等[26]的研究在年齡≥75歲患者中也觀察到相似結果。盡管受限于研究規(guī)模，但較多證據顯示NOACs具有降低房顫相關CD風險的作用，且效果優(yōu)于VKA。然而對高齡人群使用NOACs是否對認知產生益處還有待證實。此外，與VKA相對波動的抗凝治療效果相比，NOACs可提供穩(wěn)定的治療強度，且出血概率低，進而減少出血對認知功能的影響。因此，NOACs或是降低房顫患者CD風險較有前途的治療選擇。

為了探究不同NOACs之間對認知功能影響的差異，Chen等[26]對研究中NOACs組間數據兩兩對比后發(fā)現，不同NOACs的癡呆風險相當[達比加群與利伐沙班(HR=1.02，95%CI0.79～1.32)；達比加群與阿哌沙班(HR=0.92，95%CI0.63～1.36)；阿哌沙班與利伐沙班(HR=1.01，95%CI0.86～1.19)]，表明不同NOACs使用者的癡呆風險未表現出差異。Kim等[27]對NOACs組間數據進行加權處理后發(fā)現，利伐沙班使用者的癡呆發(fā)病率最低，年發(fā)生率為3.5%；在達比加群中顯示出最高癡呆風險，年發(fā)生率為4.18%。總體上，利伐沙班較達比加群的癡呆風險低約17%(加權HR=0.83，95%CI0.74～0.92)。對于該結果的解釋，可能與利伐沙班較為突出的抗炎、抗氧化應激和保護血管內皮作用有關[29]。目前階段，不同NOACs對認知功能影響的差異仍存在爭議，利伐沙班是否在NOACs中具有整體優(yōu)勢需更多大規(guī)模縱向研究驗證。

6 總結與展望

綜上，房顫與CD的發(fā)生獨立相關，并導致生活質量下降。目前對房顫相關CD的研究趨勢已向防治轉變，因此除了減少血栓，明確抗凝治療是否可帶來包括預防或延緩認知功能衰退的臨床獲益是非常必要的。基于目前證據，抗凝治療通過保護血腦屏障和減少卒中風險避免認知損害，但需警惕腦微出血導致的認知功能惡化。現有研究有一定的局限性，但整體上抗凝治療與較低的CD發(fā)生率相關，且NOACs比VKA更能成為可靠的治療選擇。然而，抗凝治療對不同類型房顫及遠期的認知功能影響仍有待繼續(xù)研究。由于房顫通過多因素與CD關聯，僅依據卒中風險判斷是否啟動抗凝治療遠不能滿足目前臨床需求，未來開發(fā)針對CD風險的個體化抗凝治療決策工具至關重要。總之，臨床實踐中除了需對房顫抗凝治療的風險獲益比進行衡量，還應配合嚴格的管理以掌握好抗凝治療的選擇、使用和療效，才可能帶來相應的認知功能保護作用。