國內(nèi)外醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測制度的比較

王曉瑜，柴雄

上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測中心 （上海 200040）

近年來，醫(yī)療器械行業(yè)在世界范圍內(nèi)飛速發(fā)展，新材料、新技術(shù)、新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。不良事件監(jiān)測作為全球公認(rèn)的對上市后醫(yī)療器械進(jìn)行安全性監(jiān)測的主要手段，亦越來越受到各國的重視。近年來，我國出臺了一系列與醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測相關(guān)的規(guī)章和文件，其目的是通過不良事件監(jiān)測，對上市后醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識別、評價(jià)，對問題產(chǎn)品實(shí)施精準(zhǔn)管控，保障公眾用械安全。本文對國內(nèi)外上市后醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測制度進(jìn)行比較分析，旨在為我國監(jiān)管體系的完善提供參考。

1 國內(nèi)外醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測概述

1.1 歐盟

2001年，歐盟發(fā)布了《醫(yī)療器械警戒系統(tǒng)指南》，且于2007年對其進(jìn)行了修訂，強(qiáng)調(diào)醫(yī)療器械不良事件的報(bào)告和評價(jià)工作以及現(xiàn)場安全糾正措施[1]。2017年，歐盟又發(fā)布了新版醫(yī)療器械法規(guī)MDR[2]，要求制造商收集、分析醫(yī)療器械全生命周期內(nèi)的質(zhì)量、性能和安全信息，以及收集除已知醫(yī)療器械不良事件外的其他任何導(dǎo)致或可能導(dǎo)致患者死亡/嚴(yán)重傷害不良事件和被要求的其他報(bào)告，并通過歐洲醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫（Eudamed）向主管當(dāng)局、公告機(jī)構(gòu)和（或）授權(quán)代表報(bào)告，尤其關(guān)注未知風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)收益比變化情況，并據(jù)評價(jià)結(jié)論確定是否需采取預(yù)防糾正及監(jiān)測措施，必要時(shí)主管部門可組織開展風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。對于可預(yù)期的醫(yī)療器械不良事件或非嚴(yán)重不良事件發(fā)生頻率異常增加的情況，歐盟同意以趨勢報(bào)告形式上報(bào)；對于已明確原因或已采取糾正措施的類似嚴(yán)重醫(yī)療器械不良事件，歐盟允許遞交定期總結(jié)報(bào)告。此外，歐盟要求第Ⅰ類醫(yī)療器械制造商定期撰寫器械上市后的監(jiān)督報(bào)告；第Ⅱa、Ⅱb 和Ⅲ類醫(yī)療器械制造商根據(jù)器械上市后的監(jiān)督計(jì)劃收集安全性信息，完成定期安全性更新報(bào)告。且各成員國間應(yīng)建立工作流程，動(dòng)態(tài)監(jiān)測醫(yī)療器械不良事件信息。

歐盟的電子報(bào)告系統(tǒng)包含醫(yī)療器械嚴(yán)重不良事件、趨勢報(bào)告、定期總結(jié)報(bào)告、定期安全性更新報(bào)告、現(xiàn)場安全糾正措施、主管當(dāng)局間的溝通信息。該系統(tǒng)與醫(yī)療器械唯一標(biāo)識（unique device identification，UDI）數(shù)據(jù)鏈接，使用國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）發(fā)布的術(shù)語和代碼識別故障及傷害事件，且其向歐盟各成員國開放，臨床及公眾、第三方國家可以適度查詢。

1.2 美國

美國是全球最早對上市后醫(yī)療器械開展安全性監(jiān)測的國家[3]，其規(guī)定由食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）下設(shè)的器械和放射健康中心（Center for Device and Radiological Health，CDRH）負(fù)責(zé)對醫(yī)療器械和放射性產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)測。從1984年實(shí)施醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作至今，雖FDA 仍未對醫(yī)療器械不良事件有具體的定義，但要求對所有可能導(dǎo)致嚴(yán)重傷害的器械、兒童用器械、植入人體1年以上的器械和旨在成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)外使用的維持生命的器械進(jìn)行上市后監(jiān)測。對于醫(yī)療器械不良事件報(bào)告，F(xiàn)DA 將其分為兩類，一類是強(qiáng)制性報(bào)告，由制造商、進(jìn)口商提交，包括醫(yī)療器械導(dǎo)致或可能導(dǎo)致死亡/嚴(yán)重傷害事件的報(bào)告，以及醫(yī)療器械再次發(fā)生導(dǎo)致或可能導(dǎo)致死亡/嚴(yán)重傷害的故障報(bào)告；另一類是自愿報(bào)告，即鼓勵(lì)患者、醫(yī)療保健專業(yè)人員和消費(fèi)者主動(dòng)提交上述不良事件報(bào)告。但FDA 同時(shí)又明確了豁免報(bào)告原則，即由具有醫(yī)學(xué)評價(jià)能力者分析認(rèn)為該不良事件再次發(fā)生不會導(dǎo)致死亡/嚴(yán)重傷害的可豁免報(bào)告。FDA 可通過不良事件報(bào)告、糾正性措施、召回信息、上市前數(shù)據(jù)審查、上市后數(shù)據(jù)分析、其他政府機(jī)構(gòu)報(bào)告或科研文獻(xiàn)等識別醫(yī)療器械潛在風(fēng)險(xiǎn)，并通過與制造商探討器械上市后的監(jiān)測計(jì)劃，督促并指導(dǎo)其開展監(jiān)測，制造商將按時(shí)間節(jié)點(diǎn)向FDA 提交過渡性報(bào)告和總結(jié)報(bào)告，若經(jīng)FDA 專家團(tuán)隊(duì)共同審核通過，則標(biāo)志著該風(fēng)險(xiǎn)信號終止或上市后監(jiān)測計(jì)劃完成；當(dāng)評價(jià)認(rèn)為醫(yī)療器械存在重大欺騙或不合理且嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，F(xiàn)DA 可提出禁用要求。

美國建有MAUDE、MedSun、Medwatch、上市后監(jiān)測項(xiàng)目、召回等多個(gè)數(shù)據(jù)庫[4]，均對公眾開放。

1.3 日本

日本是亞洲第一個(gè)以法規(guī)形式確定藥品和醫(yī)療器械上市后監(jiān)測制度的國家，由厚生勞動(dòng)省和藥品與醫(yī)療器械管理局共同負(fù)責(zé)對上市后的醫(yī)療器械進(jìn)行安全監(jiān)管。1943 年，日本頒布的《藥事法》規(guī)范了醫(yī)療器械的使用，關(guān)注其在人類疾病診斷、治療中的有效性和安全性[5]。1979 年，日本以法律形式確立了藥品和醫(yī)療器械上市后的監(jiān)測制度。2014 年，《藥事法》被更名為《藥品、醫(yī)療器械等質(zhì)量、有效性和安全性的確保等相關(guān)法律》（又稱《藥機(jī)法》），是日本藥品監(jiān)管領(lǐng)域的最高法律。此外，日本涉及醫(yī)療器械上市后風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測的法規(guī)還包含《藥機(jī)法實(shí)施細(xì)則》《關(guān)于醫(yī)療器械故障等報(bào)告》《關(guān)于藥品、醫(yī)療器械召回的通知》《警戒質(zhì)量管理規(guī)范》《關(guān)于藥品、醫(yī)療器械等副作用的報(bào)告》等，規(guī)定了個(gè)例不良事件報(bào)告（包括故障報(bào)告以及副作用和感染報(bào)告）、定期安全性報(bào)告以及再審查要求和再評價(jià)要求。上述法規(guī)要求制造商除了收集來源于經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的不良事件外，還應(yīng)收集來源于文獻(xiàn)、學(xué)術(shù)會議、上市后研究等的所有不良事件、導(dǎo)致或可能導(dǎo)致感染類疾病（可能成為傳染源）及導(dǎo)致傷害、故障發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的信息；若明確為錯(cuò)誤使用造成的不良事件，則無需報(bào)告。日本無關(guān)于“不上報(bào)事件”的確切條款[6]。

日本建有不良事件報(bào)告術(shù)語體系[7]，報(bào)告基本采用術(shù)語形式描述，藥品與醫(yī)療器械管理局會結(jié)合電子診療信息等醫(yī)療情報(bào)數(shù)據(jù)庫對不良事件信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 中國

我國主要通過醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作開展對上市后醫(yī)療器械的安全性監(jiān)測。2002 年底，我國開展了醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測試點(diǎn)工作[8]。2008 年，頒布了《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價(jià)管理辦法（試行）》（國食藥監(jiān)械〔2008〕766 號），經(jīng)修訂后，2019 年頒布了《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價(jià)管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第1 號）[9]。2021 年新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第739 號）[10]亦強(qiáng)調(diào)了對醫(yī)療器械全生命周期、全過程、全鏈條的監(jiān)管，依法開展不良事件監(jiān)測和再評價(jià)，并加強(qiáng)了違法的懲處力度。此外，國家藥品監(jiān)督管理局還發(fā)布了《醫(yī)療器械注冊人開展產(chǎn)品不良事件風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械定期風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)報(bào)告撰寫規(guī)范》《醫(yī)療器械注冊人備案人開展不良事件監(jiān)測工作檢查要點(diǎn)》《醫(yī)療器械注冊人開展不良事件監(jiān)測工作指南》。上述法規(guī)要求所有醫(yī)療器械注冊人（國外稱制造商）、經(jīng)營企業(yè)、使用單位報(bào)告已經(jīng)上市的醫(yī)療器械在正常使用情況下發(fā)生的導(dǎo)致或可能導(dǎo)致的各類人體傷害（我國無豁免報(bào)告要求）。配套使用的醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)會將所有不良事件信息自動(dòng)推送給注冊人，規(guī)定其對每例報(bào)告進(jìn)行評價(jià)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)和落實(shí)了注冊人的職責(zé)和工作要求，對于首次注冊的第Ⅱ、Ⅲ類醫(yī)療器械，要求每年完成對其的定期風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)報(bào)告；對于第Ⅰ類醫(yī)療器械和延續(xù)注冊產(chǎn)品，則要求注冊人在下一次延續(xù)注冊時(shí)完成定期風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)報(bào)告，保存?zhèn)洳椋粚τ趧?chuàng)新醫(yī)療器械，要求在首個(gè)注冊周期內(nèi)，每半年遞交對其的不良事件匯總分析報(bào)告。此外，在上報(bào)系統(tǒng)中還設(shè)有醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)信號產(chǎn)生規(guī)則，要求注冊人對所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)信號進(jìn)行評估，必要時(shí)可采取修改產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽、改進(jìn)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、召回等措施。并由國家藥品監(jiān)督管理局會同國務(wù)院衛(wèi)生行政部門確定重點(diǎn)監(jiān)測品種名單，通過重點(diǎn)監(jiān)測，加強(qiáng)對上市后醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)的主動(dòng)監(jiān)測研究。

2 中外醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測比較

醫(yī)療器械具有獲益和風(fēng)險(xiǎn)并存的特點(diǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)來源與產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲存、使用密切相關(guān)。如何降低醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)、減少不良事件的重復(fù)發(fā)生、確保公眾的使用安全，一直是各國監(jiān)管部門關(guān)注的熱點(diǎn)。縱觀歐盟、美國、日本和我國的上市后醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測相關(guān)內(nèi)容，均體現(xiàn)了對醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管的理念，強(qiáng)調(diào)了制造商/注冊人在醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)防控中的主體責(zé)任，但各國在具體的操作層面有所不同，具體如下。

2.1 中歐比較

（1）就不良事件報(bào)告的定義和范圍而言，歐盟需要報(bào)告的是嚴(yán)重威脅公共健康以及導(dǎo)致死亡、健康狀況意外嚴(yán)重惡化和所有其他可報(bào)告的事件；對于非嚴(yán)重事件、已知不良事件、已采取控制措施降低風(fēng)險(xiǎn)的相同醫(yī)療器械類型發(fā)生的類似嚴(yán)重事件，則無需遞交個(gè)例報(bào)告，而是采用趨勢報(bào)告形式上報(bào)，以便監(jiān)管部門對器械的性能變化有更直觀的認(rèn)知，同時(shí)減少不良事件審核工作量。而我國無趨勢報(bào)告，根據(jù)定義，未經(jīng)審批上市的醫(yī)療器械發(fā)生的不良事件不屬于我國對不良事件的上報(bào)范疇；但一旦器械上市后發(fā)生不良事件，則報(bào)告范圍比歐盟的更加寬泛，除了報(bào)告已經(jīng)導(dǎo)致死亡/嚴(yán)重傷害的不良事件外，還報(bào)告可能導(dǎo)致死亡/嚴(yán)重傷害的不良事件，并按可疑即報(bào)原則上報(bào)，無論其是否是常見的不良事件，還是已經(jīng)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施的不良事件，均需上報(bào)，且應(yīng)在定期風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)報(bào)告中對所有不良事件進(jìn)行匯總、分析。（2）對于以下情況，如使用前發(fā)現(xiàn)的器械缺陷、患者病癥引發(fā)的事件、使用超壽命器械、報(bào)警等糾錯(cuò)功能正常、預(yù)期和可預(yù)見的副作用、發(fā)生死亡/嚴(yán)重傷害可能性可忽略的情況下發(fā)生的不良事件，且未引起死亡/嚴(yán)重傷害，歐盟允許豁免報(bào)告[3]，而我國無類似要求。（3）對于已明確原因的相似嚴(yán)重不良事件或已采取現(xiàn)場預(yù)防糾正措施的不良事件以及一些常見故障，歐盟允許制造商與主管當(dāng)局協(xié)商后遞交定期總結(jié)報(bào)告；而我國無此類總結(jié)報(bào)告，仍以個(gè)例報(bào)告形式上報(bào)。（4）就預(yù)警信號判定規(guī)則而言，歐盟主要監(jiān)測未知風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)收益比異常的情況，當(dāng)發(fā)現(xiàn)未知風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)收益比顯著增加時(shí)，主管當(dāng)局會告知制造商或其授權(quán)代表，要求開展分析、評價(jià)，必要時(shí)采取現(xiàn)場安全糾正措施和定期回顧分析，以代替嚴(yán)重事件個(gè)例報(bào)告；而我國主要是在不良事件報(bào)告系統(tǒng)中通過篩選不良事件發(fā)生時(shí)間以及器械注冊證號、批號、報(bào)告數(shù)量等，自動(dòng)生成預(yù)警信號。

2.2 中美比較

（1）美國無絕對的醫(yī)療器械不良事件定義，就上報(bào)范圍而言，其將更多精力聚焦于對高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的安全性監(jiān)測和研究，無論是否存在超期使用、超說明書范圍使用、錯(cuò)誤使用等情況，只要該事件導(dǎo)致或可能導(dǎo)致死亡/嚴(yán)重傷害，F(xiàn)DA 就要求制造商、進(jìn)口代理人上報(bào)，但對于風(fēng)險(xiǎn)程度較低的第Ⅰ類醫(yī)療器械和非永久植入類醫(yī)療器械的故障類報(bào)告，允許按季度、半年度或年度上報(bào)，且只要專業(yè)人員判定該不良事件未導(dǎo)致死亡/嚴(yán)重傷害或器械未發(fā)生故障就不必報(bào)告；而我國不良事件定義不涵蓋未獲得注冊證/備案憑證、非正常使用、超適應(yīng)證、超有效期或超使用壽命的醫(yī)療器械導(dǎo)致或可能導(dǎo)致的各類傷害事件，但對于已上市的醫(yī)療器械則要求報(bào)告所有導(dǎo)致或可能導(dǎo)致死亡/嚴(yán)重傷害的不良事件以及創(chuàng)新醫(yī)療器械在首個(gè)注冊周期內(nèi)的所有不良事件，無豁免報(bào)告條款。（2）美國通過指定合作單位建立醫(yī)療器械安全網(wǎng)絡(luò)（MedSun）監(jiān)測體系來對存在較高風(fēng)險(xiǎn)的部分第Ⅱ、Ⅲ類醫(yī)療器械實(shí)施強(qiáng)制性上市后監(jiān)測；而我國由國家藥品監(jiān)督管理局會同國務(wù)院衛(wèi)生行政部門確定需要重點(diǎn)監(jiān)測的醫(yī)療器械品種，通過重點(diǎn)監(jiān)測工作，鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極參與風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工作，且對于第Ⅱ、Ⅲ類醫(yī)療器械，要求在首個(gè)注冊周期內(nèi)，注冊人每年遞交定期風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)報(bào)告，對于第Ⅰ類醫(yī)療器械和延續(xù)注冊產(chǎn)品，要求注冊人在下一次延續(xù)注冊申請時(shí)完成本注冊周期的定期風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)報(bào)告，保存?zhèn)洳椤＃?）就信息公開的程度而言，美國向公眾開放包括MAUDE、MedSun、召回等多個(gè)數(shù)據(jù)庫，方便獲取信息，不良事件監(jiān)測信息比歐洲及我國更為透明；而我國不良事件報(bào)告系統(tǒng)不對公眾開放，但省級以上藥品監(jiān)督管理部門可統(tǒng)一發(fā)布醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息，包括突發(fā)群體不良事件、產(chǎn)品警示、召回、不良事件信息通報(bào)等。

2.3 中日比較

（1）就報(bào)告范圍而言，日本要求對非死亡、非嚴(yán)重傷害的不良事件或故障等采取定期報(bào)告的方式；而我國實(shí)際則將所有不良事件相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)信息均納入了報(bào)告。（2）就報(bào)告內(nèi)容而言，雖然我國目前使用的傷害術(shù)語和故障術(shù)語參考了IMDRF 的術(shù)語體系，但是尚不完善，不利于統(tǒng)計(jì)分析；而日本作為IMDRF 不良事件術(shù)語集工作組的組長單位，實(shí)施的各類代碼涉及故障、傷害、調(diào)查方法、調(diào)查結(jié)果等，盡可能地使報(bào)告內(nèi)容結(jié)構(gòu)化，便于統(tǒng)計(jì)分析。（3）就風(fēng)險(xiǎn)分析的角度而言，我國的不良事件報(bào)告系統(tǒng)與使用環(huán)節(jié)的患者診療數(shù)據(jù)庫尚未關(guān)聯(lián)，而日本通過結(jié)合電子診療信息系統(tǒng)能夠更詳細(xì)地了解器械的使用和風(fēng)險(xiǎn)情況。

3 建議

3.1 制定各類報(bào)告指南、豁免報(bào)告原則，指導(dǎo)基層用戶正確上報(bào)

鑒于醫(yī)療器械的復(fù)雜性和多樣性以及涉及技術(shù)領(lǐng)域的廣泛性，基層上報(bào)單位，尤其是臨床一線并不能很好地掌握不同器械需要上報(bào)的不良事件要求，為了提升監(jiān)測工作效率，建議國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布不良事件個(gè)例報(bào)告指南（按品種發(fā)布）、豁免報(bào)告指導(dǎo)原則，精細(xì)化指導(dǎo)上報(bào)者規(guī)范填寫內(nèi)容，減少類似報(bào)警功能正常發(fā)揮作用的報(bào)告、器械使用前即可被發(fā)現(xiàn)缺陷的報(bào)告，提高報(bào)告的可利用度，提升報(bào)告審核效率。

3.2 規(guī)范不良事件術(shù)語，提升監(jiān)測效率

借鑒IMDRF 不良事件術(shù)語，結(jié)合我國臨床通用的《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類（第十次修訂本，世界衛(wèi)生組織）》[11]，促使不良事件故障、傷害術(shù)語規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，和臨床規(guī)范用語更加契合；建立調(diào)查處置方式、調(diào)查結(jié)果代碼，便于檢索、統(tǒng)計(jì)醫(yī)療器械不良事件，提升監(jiān)測效率。

3.3 以趨勢報(bào)告替代個(gè)例報(bào)告，提高監(jiān)測工作的針對性和有效性

對于低風(fēng)險(xiǎn)和低值耗材，如輸液器、注射器、一次性使用心電電極等，建議借鑒歐盟的做法，以趨勢報(bào)告形式替代個(gè)例報(bào)告，使監(jiān)測部門重點(diǎn)關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，提高監(jiān)測工作的針對性和有效性。

3.4 加強(qiáng)溝通協(xié)調(diào)，聯(lián)合開展醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)研究

通過不良事件重點(diǎn)監(jiān)測工作，加強(qiáng)與衛(wèi)生主管部門的溝通，做好醫(yī)療器械上市前審評部門的協(xié)調(diào)工作，將患者使用登記數(shù)據(jù)庫、上市前審批數(shù)據(jù)庫、上市后不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)庫、召回?cái)?shù)據(jù)庫有機(jī)結(jié)合，做好器械溯源，集多方專家力量，開展器械風(fēng)險(xiǎn)研究，更好地了解醫(yī)療器械在真實(shí)世界的使用情況及風(fēng)險(xiǎn)。