甲狀腺乳頭狀癌患者BRAF V600E突變與術后TSH抑制治療達標所需L-T4劑量的關系

張潔，任紅臻，郭艷英

1新疆維吾爾自治區人民醫院內分泌科新疆糖尿病臨床醫學研究中心，烏魯木齊 830000；2新疆醫科大學研究生學院

在過去十幾年里，甲狀腺腫瘤發病率大幅度上升［1］。接受甲狀腺腺葉或全葉切除術的患者，術后需接受不同劑量的L-T4治療以恢復正常的TSH水平并預防腫瘤復發。然而，L-T4治療窗窄，且L-T4劑量受殘存甲狀腺功能、體質量、TSH目標值、胃腸道疾病、食物與藥物等多因素的影響；另外，L-T4起始劑量需結合患者年齡和合并疾病情況進行調整，年輕患者可給予足量，老年或合并心血管疾病等患者給予L-T4時要慎重選擇劑量。在臨床實踐中，TSH抑制不足或過度抑制現象經常發生［2］，抑制過度會導致心血管及骨骼系統等多種不良反應。所以，合適的L-T4治療劑量在甲狀腺腫瘤術后管理中起重要作用［3］。目前臨床上根據2015年美國甲狀腺協會（ATA）指南中甲狀腺癌復發風險分層制訂術后TSH初始控制目標，結合患者個體情況調整L-T4劑量［4］。BRAF V600E突變是甲狀腺腫瘤患者最常見的基因突變［5］。多項研究表明，BRAF V600E突變與甲狀腺乳頭狀癌的侵襲性密切相關，并且是甲狀腺乳頭狀癌復發和不良預后的預測指標［6-8］。對于BRAF V600E突變狀態是否影響甲狀腺乳頭狀癌患者術后TSH抑制治療達標所需L-T4的劑量，目前尚不明確。為此，本研究分析了甲狀腺乳頭狀癌患者BRAF V600E突變與術后TSH抑制治療達標所需L-T4劑量的關系，為L-T4個體化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2018年1月—2019年8月收治的甲狀腺乳頭狀癌患者291例進入研究。患者男75例、女216例；年齡22～82（46.26±9.49）歲；接受甲狀腺全切或腺葉切除術；術后遵醫囑，清晨空腹頓服L-T4；根據ATA指南，復發風險分層為低危76例、中危215例；術后隨訪6～36個月，隨訪期間無腫瘤復發病例。排除既往有甲狀腺疾病史、有甲狀腺癌家族史、有服用甲狀腺相關藥物史者，資料不全的患者。

1.2 BRAF V600E基因突變檢測及分組情況采用實時熒光PCR法檢測BRAF基因突變情況。根據是否合并BRAF V600E突變，將291例患者分為突變組240例、對照組51例。兩組患者一般資料比較見表1。＜55歲患者中，合并突變者比例低于無突變者；≥55歲患者中，合并突變者比例高于無突變者（P均＜0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

1.3 術后治療情況及L-T4劑量統計術后根據患者手術方式及病情嚴重程度給予L-T4治療，定期監測甲狀腺功能，根據病情變化調整治療劑量。依據ATA指南，對于復發低危患者，不論是否已行131I治療，TSH控制在0.5～2.0 mU/L；對于腺葉切除患者，TSH控制在0.5～2.0 mU/L；對于復發中危患者，TSH控制在0.1～0.5 mU/L。復發低危患者TSH＜2 mU/L即為達標，復發中危患者TSH＜0.5 mU/L即為達標。記錄L-T4治療劑量。

1.4 統計學方法 采用SPSS26.0統計軟件。計數資料采用頻數表示，采用χ2檢驗。服從正態分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗。L-T4劑量的影響因素采用多元線性逐步回歸分析法進行分析，若納入影響因素中含有二分類變量，則在賦值后直接納入模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同BRAF V600E突變情況患者TSH抑制治療達標時L-T4劑量比較突變組、對照組TSH抑制治療達標時L-T4劑量分別為1.44±0.38、1.36±0.42μg/（kg·d），兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。復發低危患者中，合并突變者、無突變者治療達標時L-T4劑量分別為（1.32±0.45）、（1.02±0.30）μg/（kg·d）；復發中危患者中，合并突變者、無突變者治療達標時L-T4劑量分別為（1.56±0.30）、（1.41±0.45）μg/（kg·d）。復發中危患者中，合并突變者TSH抑制治療達標時L-T4劑量高于無突變者（P＜0.05）。

2.2 BRAF V600E突變與術后TSH抑制治療達標所需L-T4劑量的關系291例患者中，復發低危者有61例治療達標，復發中危者有98例治療達標。以L-T4劑量為因變量，BRAF V600E突變情況、性別、年齡、術前TSH水平、橋本甲狀腺炎、復發風險分層為自變量，進行多元線性逐步回歸分析。自變量中二分類變量賦值：無BRAF V600E突變=0，BRAF V600E突變=1；性別女=0，男=1；橋本甲狀腺炎否=0，是=1；復發風險分層中危=0，低危=1。P≤0.05為納入方程標準，P≥0.10為排除方程標準。最終BRAF V600E突變、復發風險分層進入方程。回歸分析結果顯示，BRAF V600E突變、復發風險分層是TSH抑制治療達標時L-T4劑量的影響因素。BRAF V600E突變的影響程度高于復發風險分層。見表2。

表2 TSH抑制治療達標時L-T4劑量的影響因素

3 討論

行甲狀腺乳頭狀癌全葉切除或腺葉切除術的患者術后需接受TSH抑制治療。TSH抑制過度即L-T4治療劑量過量，將會導致骨質疏松、冠心病和缺血性卒中等發生風險增高［10-11］。然而，L-T4治療劑量不足將會增加甲狀腺癌患者復發風險，并且降低患者生存率［12］。另外，L-T4劑量易受殘存甲狀腺功能、體質量等多種因素的影響。BRAF V600E突變是甲狀腺乳頭狀癌患者最常見的突變［13］，本研究結果與之一致。多項研究報道，BRAF V600E突變與甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理參數及復發風險密切相關［14］。為平衡腫瘤抑制過度的不良反應和復發風險，L-T4治療劑量是否要考慮到BRAF V600E突變狀態，這是本研究的主要目的。

TSH抑制治療是甲狀腺腫瘤術后標準的治療流程，甲狀腺腫瘤的復發、轉移與TSH抑制水平密切相 關［15］。2015年ATA指南評估復發危險分級和TSH抑制治療的不良反應，制定了TSH的抑制目標：建議復發低危患者TSH控制在0.5～2 mU/L，復發中危患者TSH控制在0.1～0.5 mU/L，復發高危患者TSH應＜0.1 mU/L［16］。然而由于L-T4劑量治療窗窄，且易受多種因素的影響，所以精確的給藥劑量至關重要，要達到治療目標需全方面、多角度衡量。本研究結果顯示，患者復發風險分層、BRAF V600E突變狀態與L-T4劑量密切相關，且BRAF V600E突變的影響程度高于復發風險分層，剩余的影響因素可能還有胃腸道疾病、食物與藥物、L-T4制劑質量等［2，17-18］。然而是否還存在其他相關因素，還有待多中心、大樣本量的研究證實。

隨著患者年齡增長，所需要的L-T4劑量減少。中國甲狀腺疾病診治指南提出，老年患者達到TSH抑制目標水平的L-T4劑量較年輕患者低20%～30%。這是因為老年患者口服吸收率大于自身甲狀腺激素外周降解速度，同時考慮到TSH抑制過度的不良反應，對于老年患者，L-T4治療劑量要酌情降低［4］。本研究中，多重線性回歸分析結果顯示，年齡并非TSH抑制治療達標時L-T4劑量的影響因素，考慮與本研究納入人群平均年齡為（46.26±9.49）歲、年齡差別不大有關。但根據第8版AJCC癌癥分期手冊年齡風險分層，本研究中年齡≥55歲的患者合并BRAF V600E突變比例更高。在本研究多元逐步線性回歸分析中發現，BRAF V600E突變是TSH治療達標所需L-T4劑量的影響因素之一，所以對于合并BRAF V600E突變的老年患者，既要考慮年齡這一影響因素，還要兼顧BRAF V600E突變情況，綜合考慮各方面因素，制定個體化治療方案。

對于BRAF V600E突變與L-T4治療劑量的相關性分析，既往少有文獻報道。本研究選取甲狀腺腺葉或全葉切除手術后行L-T4治療的患者，分別比較復發低危、中危患者TSH抑制治療達標時BRAF V600E突變組與對照組的L-T4治療劑量，結果顯示，復發中危患者中，BRAF V600E突變者比無突變者所需L-T4劑量增高。有研究發現，在甲狀腺乳頭狀癌患者中，合并BRAF V600E突變者促甲狀腺激素受體（TSHR）表達水平明顯低于無突變者［19］。TSHR可識別垂體分泌的TSH，并與之特異性結合。BRAF V600E突變可導致TSH受體基因甲基化，使基因表達沉默，引起甲狀腺素生成不足，從而導致TSH水平升高［20］。TSH是甲狀腺生長因子，其具有促進甲狀腺濾泡上皮細胞增殖的能力，當TSH與甲狀腺濾泡上皮細胞上的受體結合時，可刺激分化型甲狀腺癌患者腫瘤細胞惡性生長［21］。有研究顯示，術前TSH≥2.0 mU/L是TSH抑制不足的危險因素［9］。最近國外一項研究也認為，術前TSH水平較高者術后需要補充甲狀腺激素的可能性顯著增加［22］。甲狀腺癌術后患者TSH抑制不足，所需要的L-T4劑量就會更多，這在一定程度上解釋了本研究的結果。另外，還有研究顯示，BRAF V600E突變組患者血清TSH水平顯著高于對照組［23］。

綜上所述，對于復發風險為中危的甲狀腺乳頭狀癌術后患者，合并BRAF V600E突變者較無BRAF V600E突變者在TSH抑制治療達標時需要更高劑量的L-T4。影響L-T4治療劑量的因素是多方面的，因此，對于甲狀腺乳頭狀癌術后TSH抑制治療，需要綜合衡量，制訂更為完善的L-T4個體化治療方案。然而，本研究樣本量較少，未納入復發高危的甲狀腺癌患者，以上結論仍需要大樣本量、多中心的前瞻性研究進一步證實。