艾司氯胺酮抑制宮腔鏡患者體動反應(yīng)的有效劑量分析

李雙鳳，陳柊任，黃婷婉，韓鐵超，李娜

1.海口市婦幼保健院 海口市婦女兒童醫(yī)院 麻醉科，海口 570102；2.海南省人民醫(yī)院 海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院 麻醉科，海口 570311

宮腔鏡檢術(shù)因術(shù)中需要擴張宮頸管和組織牽拉等操作會誘發(fā)患者出現(xiàn)強烈的不適感和一定強度的疼痛感，影響患者手術(shù)進程的舒適度。因此，為了宮腔鏡檢術(shù)的順利進行，安全有效的麻醉方案至關(guān)重要[1]。丙泊酚因起效迅速、代謝快和無蓄積等優(yōu)點，在臨床上被廣泛應(yīng)用于無痛宮腔鏡檢查術(shù)[2]。由于丙泊酚不具有鎮(zhèn)痛作用，臨床上需要聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物來抑制術(shù)中體動反應(yīng)和消除患者不適感。目前艾司氯胺酮是一種新型的靜脈麻醉藥物，起效快、呼吸抑制輕微、蘇醒迅速，且具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛遺忘作用[3]，其鎮(zhèn)痛作用是氯胺酮的兩倍[4]。艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚進行麻醉時，不但可以提供很好的麻醉效果，還可減少丙泊酚的用量，降低患者呼吸循環(huán)等并發(fā)癥的發(fā)生率[5]。因此，本研究將探討在宮腔鏡檢術(shù)中，艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚血漿濃度3 μg·mL-1進行靶控輸注時抑制患者體動反應(yīng)的半數(shù)有效劑量（ED50）和95%有效劑量（ED95），為指導(dǎo)臨床用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2021年12月至2022年1月在海口市婦幼保健院全麻下行宮腔鏡檢術(shù)的患者26例。納入標準：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級I～II，女性，18～60歲，擬行宮腔鏡檢術(shù)，需全身麻醉，無經(jīng)陰道分娩史。排除標準：心肺肝腎功能嚴重異常，對艾司氯胺酮或丙泊酚有使用禁忌證，鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛藥的長期使用史，精神疾病史。所有患者均簽署知情同意書，本研究已通過海口市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核（院倫理[2021]03002）。

1.2 麻醉方法 患者術(shù)前禁食禁飲，入手術(shù)室監(jiān)測心電，經(jīng)鼻吸氧3 L/min。手術(shù)開始前，靜脈推注艾司氯胺酮（生產(chǎn)批號：210827BL，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），同時靜脈給予丙泊酚（批號：10PK7760，北京費森尤斯卡比制藥有限公司）血漿濃度為3 μg·mL-1進行靶控輸注，待患者的睫毛反射消失時進行手術(shù)，監(jiān)測患者的生命體征、體動反應(yīng)（體動反應(yīng)分為3級：1級，患者出現(xiàn)輕微不自主地肢體運動，不影響手術(shù)，不需追加麻醉藥物；2級，患者出現(xiàn)不自主地肢體運動，影響手術(shù)，需要追加麻醉藥物；3級，患者出現(xiàn)躁動，完全不能配合，需終止手術(shù)，加深麻醉后方可繼續(xù)手術(shù)）。術(shù)中若患者出現(xiàn)體動反應(yīng)的級別≥2級，影響手術(shù)操作時，則追加丙泊酚0.5～1 mg·kg-1，一次靜脈推注。本研究使用序貫法，艾司氯胺酮初始劑量設(shè)為0.5 mg·kg-1，相鄰患者的艾司氯胺酮劑量之比為0.9，如患者出現(xiàn)陰性反應(yīng)（體動反應(yīng)≤2級），則下1例患者的艾司氯胺酮劑量下降為上1例患者的0.9倍，如患者出現(xiàn)陽性反應(yīng)（體動反應(yīng)≥2級），則艾司氯胺酮劑量升高一個級別，待第7個交叉的拐點出現(xiàn)時則終止該研究。所有行宮腔鏡檢術(shù)的患者均由臨床工作超過5年的婦科醫(yī)師完成，所有患者麻醉均由同一位麻醉醫(yī)師進行。當(dāng)術(shù)中患者出現(xiàn)低血壓（血壓＜基礎(chǔ)血壓的80%）時，靜脈推注麻黃堿6 mg；當(dāng)患者出現(xiàn)心動過緩[心率（heart rate,HR）＜60 次/min]時，靜脈推注阿托品0.5 mg；當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸抑制[血氧飽和度（saturation of pulse oxygen,SpO2）＜90%]時，采用面罩加壓通氣或置入喉罩機械通氣；當(dāng)患者出現(xiàn)惡心嘔吐時，靜脈推注托烷司瓊2 mg。

1.3 觀察指標 記錄患者在麻醉誘導(dǎo)前（T1）、睫毛反射消失時（T2）、擴張宮頸時（T3）、術(shù)畢時（T4）、蘇醒時（T5）的HR、平均動脈壓（mean arterial pressure,MAP）和SpO2；記錄患者的體動反應(yīng)級別、手術(shù)時間、蘇醒時間、VAS疼痛評分（蘇醒10 min后）；記錄患者出現(xiàn)低血壓、呼吸抑制、復(fù)蘇期躁動、惡心嘔吐、頭暈和噩夢等并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS23.0進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，不同時間點的比較采用重復(fù)測量方差分析；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示。使用Probit概率法計算ED50、ED95和95%CI。采用Microsoft Excel制作序貫圖、劑量-效應(yīng)曲線圖。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和生命體征變化 本研究納入的26例女性患者中，ASA I級22例，ASA II級4例，年齡（34.0±10.8）歲，體質(zhì)量指數(shù)（22.83±3.39）kg·m-2。患者在T3時間點的MAP明顯高于其他4個時間點（P＜0.05），T1～T55個時間點的HR和SpO2差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 患者在不同時間點生命體征的比較（n=26，

表1 患者在不同時間點生命體征的比較（n=26，

與T3比：aP ＜0.05

2.2 艾司氯胺酮的ED50和ED95本研究艾司氯胺酮的初始劑量采用0.5 mg·kg-1，第4例患者出現(xiàn)陽性反應(yīng)，第25例患者形成第7個折點，第26例患者陰性反應(yīng)，即終止試驗。

12 例患者是陽性反應(yīng)，14 例患者是陰性反應(yīng)（見圖1）。聯(lián)合丙泊酚（血漿濃度3 μg·mL-1）靶控輸注在患者行宮腔鏡檢術(shù)時，艾司氯胺酮的ED50是0.391 mg·kg-1（95%CI=0.340～0.431），ED95是0.476 mg·kg-1（95%CI=0.434～0.778）。艾司氯胺酮的劑量-效應(yīng)曲線見圖2。

2.3 手術(shù)時間、蘇醒時間、蘇醒后疼痛評分和不良反應(yīng) 26例患者的手術(shù)時間是（24.84±8.45）min，蘇醒時間是（7.16±3.23）min，VAS疼痛評分（蘇醒10 min后）為1（1,2）分。所有患者均未發(fā)生呼吸抑制、低血壓和噩夢，2例患者嘔吐，3例患者頭暈，1例患者出現(xiàn)蘇醒期躁動。

3 討論

ED50、ED95是指在量反應(yīng)中引起50%和95%最大反應(yīng)強度的藥物劑量，在質(zhì)反應(yīng)中引起50%和95%實驗對象出現(xiàn)陽性反應(yīng)時的藥物劑量。ED50、ED95是臨床上研究藥物量效關(guān)系常用的敏感指標[6]。序貫法[7]是確定藥物ED50、ED95的經(jīng)典方法，優(yōu)點是可節(jié)約樣本量，縮短實驗周期。其試驗藥物劑量增減梯度的方法有兩種，等比例增減法和等差值增減法[8]，本研究使用等比例增減法計算艾司氯胺酮的劑量。

艾司氯胺酮是一種具備鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛雙重作用的麻醉藥，是氯胺酮的右旋結(jié)構(gòu)體，通過激動NMDA受體起作用[4]。與丙泊酚復(fù)合使用時，可產(chǎn)生很好的臨床麻醉作用[9-12]。EBERL等[9]發(fā)現(xiàn)在ERCP術(shù)中，艾氯胺酮和丙泊酚的協(xié)同作用可減少單個藥物的劑量，與阿片類藥物和丙泊酚組合有更好的安全性和滿意度。張忠其等[10]將艾司氯胺酮0.3 mg·kg-1復(fù)合丙泊酚應(yīng)用于胃鏡檢查，蘇醒質(zhì)量好，且無明顯的不良反應(yīng)。萬幸等[11]將艾司氯胺酮0.25 mg·kg-1復(fù)合丙泊酚應(yīng)用于胃鏡檢查時，患者血流動力學(xué)穩(wěn)定，丙泊酚用量減少，以及不良反應(yīng)的發(fā)生率下降。高長勝等[12]采用靜脈注射艾司氯胺酮0.25 mg·kg-1聯(lián)合丙泊酚用于無痛人流術(shù)，術(shù)中麻醉效果優(yōu)于舒芬太尼聯(lián)合丙泊酚，并且有助于減輕患者術(shù)后短期內(nèi)的抑郁情緒、提高患者的術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。本研究團隊在前期實驗中探討了艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚用于人流術(shù)中，抑制患者出現(xiàn)體動反應(yīng)的ED50和ED95。該實驗發(fā)現(xiàn)患者的血流動力學(xué)平穩(wěn)，且呼吸抑制發(fā)生率低，不良反應(yīng)少，可產(chǎn)生很好的麻醉效果。

本研究26例患者均未發(fā)生低血壓、心動過緩和呼吸抑制，這可能是艾司氯胺酮通過產(chǎn)生的擬交感活性作用，拮抗丙泊酚對呼吸循環(huán)的抑制作用，以及對抗手術(shù)過程中迷走神經(jīng)的反射作用[13-14]。錢夏麗等[5]通過研究發(fā)現(xiàn)，在宮腔鏡檢術(shù)中，艾司氯胺酮0.5 mg·kg-1與丙泊酚1 mg·kg-1聯(lián)合麻醉比單獨推注丙泊酚2.5 mg·kg-1的患者托下頜的比例明顯降低；患者在術(shù)中的心動過緩的發(fā)生率也明顯下降。本研究中患者在擴張宮頸口時（T3時間點）的MAP明顯高于其他監(jiān)測點，說明擴張宮頸時有一定的刺激作用，但都在術(shù)前血壓的20%正常范圍內(nèi)波動，術(shù)中麻醉深度腦電雙頻指數(shù)維持在65～75 之間。

患者術(shù)后惡心嘔吐有2 例，出現(xiàn)術(shù)后頭暈有3例，程度較輕，均在術(shù)后2 h左右緩解。患者未出現(xiàn)噩夢和認知障礙等精神類不良反應(yīng)，這與艾司氯胺酮的用量減少和其精神類并發(fā)癥發(fā)生率低相關(guān)，也可能是因為丙泊酚激活GABA受體減少了相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究中采用艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚麻醉患者的VAS疼痛評分（在蘇醒10 min后）為1（1,2），疼痛輕微，表明艾司氯胺酮有很好的鎮(zhèn)痛效果。其相關(guān)機制可能是抑制了中樞外周系統(tǒng)的NMDA受體關(guān)聯(lián)的傷害性刺激傳導(dǎo)，還可能激活了疼痛抑制系統(tǒng)。

目前，艾司氯胺酮是一種新型的全身麻醉藥，在宮腔鏡檢查術(shù)中的臨床研究和有效劑量研究非常有限。因此，本研究在患者進行宮腔鏡檢查術(shù)時，采用小劑量的艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚（血漿濃度3 μg·mL-1）進行靶控輸注，艾司氯胺酮的初始劑量采用0.5 mg·kg-1，采用序貫法[7，15]和probit概率法，測定艾司氯胺酮的ED50為0.391 mg·kg-（195%CI=0.340～0.431），ED95為0.476 mg·kg-（195%CI=0.434～0.778），無明顯不良反應(yīng)，在臨床上可參考應(yīng)用。

在本研究中，患者行宮腔鏡檢查術(shù)的手術(shù)時間為（24.84±8.45）min，采用血漿濃度3 μg·mL-1丙泊酚進行靶控輸注，將從麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持至蘇醒全過程成為一個連續(xù)的過程，對患者的呼吸循環(huán)系統(tǒng)影響更小，用藥量減少，并且操作簡單，更易于調(diào)控。

本研究僅限于無經(jīng)陰道分娩史的患者，擴張宮頸時的刺激強度大于有陰道分娩史的患者。因此，有陰道分娩史的患者行宮腔鏡檢查術(shù)時，可能需要的艾司氯胺酮劑量更小，其不良反應(yīng)的發(fā)生率將更少，其具體的有效劑量尚待進一步研究。

綜上所述，在宮腔鏡檢查術(shù)中，聯(lián)合丙泊酚（3 μg·mL-1血漿濃度）進行靶控輸注時，艾司氯胺酮抑制患者體動反應(yīng)的ED50、ED95分別是0.391 mg·kg-1、0.476 mg·kg-1，無明顯不良反應(yīng)。