T1期乳腺浸潤性導管癌脈管侵犯的相關危險因素分析

繆海衛，劉鑫淼，周潔潔，趙悠帆，劉會茹，王美豪

1.溫州醫科大學附屬第一醫院 放射影像中心，浙江 溫州 325015；2.溫州醫科大學 檢驗醫學院（生命科學學院），浙江 溫州 325035

2020 年女性乳腺癌已成為全球最常見的癌癥[1]。大多數研究表明，早期乳腺癌尤其是T1期患者預后良好[2-3]，但仍存在腫瘤復發及轉移的情況。淋巴管血管侵犯（lymphovascular invasion,LVI）是指腫瘤栓子侵入腫瘤周圍區域的淋巴和（或）血管系統內[4]，是乳腺癌轉移的關鍵步驟之一[5]。LVI陽性與較差的生存率和較高的局部復發或遠處轉移率有關[6-8]，也與化療的耐藥性相關[9]。這不僅提示了乳腺癌患者的不良預后[10]，并可能對臨床治療的決策產生影響[11]。乳腺穿刺活檢有時不能反映腫瘤全面的病理情況，因此提前預測腫瘤的LVI狀態對制定合理的治療方案具有重要作用。本研究的目的旨在探討T1期乳腺浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma,IDC）患者發生LVI的相關危險因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2022年6月期間在溫州醫科大學附屬第一醫院手術且接受術前乳腺MRI檢查的T1期IDC患者343例。乳腺癌T分期參照美國癌癥聯合會（AJCC）第8版[11]，篩選腫瘤最大直徑≤20 mm為T1期。腫瘤大小以MRI動態增強三維重建圖像上的病灶最大徑計算[12]。排除標準：①臨床資料部分缺失；②接受過新輔助治療或在MRI檢查前同側乳房經過活檢等有創操作；③雙側乳腺癌；④病灶在MRI上無法確認。最終，本研究納入307例患者。

1.2 組織病理學資料 LVI被定義為淋巴管和（或）血管內存在癌細胞。只有明確的LVI被認為是陽性，其他的被認為是陰性[13]。通過免疫組織化學檢測對患者的ER、PR、HER-2、Ki-67進行評估。根據2013年圣加侖國際乳腺癌大會的分類，將IDC分為Luminal A、Luminal B、HER-2過表達和三陰性[14]。前哨淋巴結和腋窩淋巴結均沒有轉移被認為是陰性，前哨淋巴結和（或）腋窩淋巴結轉移被認為是陽性。

1.3 MRI檢查方法 采用GE Signa HDxt 3.0 T MRI掃描儀和乳腺專用8通道相控陣線圈。掃描時患者取俯臥位，兩側乳腺自然懸垂于乳腺線圈內。掃描序列具體參數如下：①T2WI脂肪抑制序列：TR：8 200 ms；TE：36 ms；層厚：4.0 mm；層間距：1.0 mm；FOV：320 mm×320 mm；矩陣：128×128。②T1WI同反相位序列：TR：380 ms；TE：2 ms；層厚：4.0 mm；層間距：1.0 mm；FOV：320 mm×320 mm；矩陣：128×128。③DWI序列：采用單次回波平面成像（echo-planar imaging，EPI），b值=0、1 000 s/mm2；TR：5 300 ms；TE：60 ms；層厚：4.0 mm；層間距：1.0 mm；FOV：320 mm×320 mm；矩陣：128×128；SPAIR脂肪抑制。④DCE-MRI：采用VIBRANT序列，TR：5 ms；TE：2 ms；FA：10°；層厚：1.2 mm；FOV：340 mm×340 mm；矩陣：416×416。DCE-MRI序列共包括6期，首先于注射對比劑前先行蒙片掃描，再經靜脈以2.0 mL/s的速率團注對比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），劑量為0.1 mmol/kg，注射對比劑后連續掃描5期。

1.4 圖像分析 MRI圖像特征由2 名經驗豐富的放射科乳腺診斷醫師在對臨床信息和病理組織學結果不知情的情況下進行獨立評估。當結果未能達成一致時，由第3 名放射科醫師做出最終決定。對于多發病灶，僅評估直徑最大的病灶。在相同ROI面積的前提下，畫取腫瘤實性區域的ADC平均值。在脂肪抑制的T2WI圖像上對水腫進行視覺評估。根據既往研究將T2WI上腫瘤相關乳腺水腫分為4級，稱為乳腺水腫評分（breast edema score,BES）[15]（見圖1）。BES1（無水腫）定義為腫瘤周圍無高信號。BES2（瘤周水腫）定義為腫瘤周圍存在類似或略低于水的線樣或局限性高信號。BES3（胸壁前水腫）定義為線性或帶狀水樣高信號延伸至胸大肌前間隙。BES4（皮下水腫）定義為皮膚及皮下脂肪明顯的高信號，伴有皮膚增厚，但不包括腫瘤累及皮膚區域的局部高信號。由于T1 期乳腺癌BES3和BES4數量較少，故在此進行簡化，將BES2定義為輕度水腫，將BES3和BES4合并為中重度水腫。

1.5 統計學處理方法 采用SPSS26.0軟件進行統計分析。使用加權kappa和Cohen’s kappa評估MRI圖像特征的觀察者間一致性。正態分布的計量資料以表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以用頻數和百分比表示，2 組間比較采用χ2檢驗或Kruskal Wallis檢驗。使用二元Logistic回歸分析確定IDC的各項特征是否與LVI相關，計算得到優勢比（odds ratio,OR）和95%置信區間（confidence interval,CI）評估LVI與其他腫瘤特征之間關聯的強度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2位閱片者間的一致性分析 BES的加權κ系數為0.853（P＜0.001），病灶類型、病灶形態、內部強化的κ系數分別為0.895、0.952、0.925（均P＜0.001），表明兩位閱片者對以上圖像特征的評估基本一致。

2.2 影響因素的單因素分析 在307 例T1 期IDC患者中，45例LVI陽性，262例LVI陰性。組織學分級、Ki-67、分子亞型、淋巴結狀態及乳房水腫情況在LVI陽性組與陰性組之間差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 T1期浸潤性乳腺癌發生LVI單因素分析

續表1

2.3 臨床病理特征和MRI圖像特征的二元Logistic回歸分析結果 組織學分級（OR=2.59，95%CI=1.19～5.61，P=0.016）、淋巴結狀態（OR=4.74，95%CI=2.39～9.43，P＜0.001）與LVI陽性明顯相關，差異有統計學意義。與低組織學分級、淋巴結轉移陰性相比，高組織學分級和淋巴結轉移陽性更容易出現LVI陽性（見表2和圖2）。

患側乳房水腫與LVI陽性明顯相關（P＜0.05）。輕度水腫（OR=3.80，95%CI=1.78～8.14，P=0.001）、中重度水腫（OR=5.54，95%CI=2.25～13.60，P＜0.001）相對于無水腫，出現LVI陽性的概率增加（見表2和圖2）。但輕度水腫與中重度水腫組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 臨床病理因素和MRI圖像特征二元Logistic回歸分析

表3 不同水腫程度間LVI情況差異比較[例（%）]

3 討論

近年來乳腺癌的發病年齡逐漸年輕化，且越來越多的乳腺癌能夠被早期檢出。腫瘤大小、組織學分級、激素受體狀態、Ki-67及淋巴結狀態等均是影響乳腺癌預后不良的危險因素[16]。盡管T1期乳腺癌患者整體預后較好，但仍然有部分患者發生復發、轉移。有研究報道，LVI陽性會增加T1-2N0M0期浸潤性乳腺癌前哨淋巴結陰性患者術后復發的風險，是影響患者預后無病生存的獨立危險因素[3，13]。RAKHA等[13]研究發現對于淋巴結陰性組，LVI是唯一顯著預后因素。LIU等[17]研究發現，手術后接受新輔助治療的LVI陽性患者的無進展生存期和總生存期均較LVI陰性的患者差。盡管目前LVI并沒有被納入TNM分期系統，但是大多數國際公認的分期系統中認為它是乳腺癌患者的不利預后因素[16]。因此對早期乳腺癌患者的LVI狀態進行提前預測，對提高患者預后生存具有積極意義。

LVI是淋巴結轉移的途徑。脫落的腫瘤細胞侵入間質的毛細淋巴管和毛細血管，再隨著淋巴液引流進入淋巴結，發生淋巴結轉移。在一項大型研究中發現腋窩淋巴結轉移與LVI之間有很強的相關性，LVI陽性患者中有51%的發生淋巴結轉移，而LVI陰性患者中僅有19%發生淋巴結轉移[18]。付媛媛等[19]研究表明LVI是T1期乳腺癌患者發生同側腋窩淋巴結轉移的重要因素。腫瘤組織學分級是一個重要的預后因素，腫瘤分級越高通常預示預后越差。許多研究已證實高組織學分級與LVI陽性相關[13，16，20]，這與本研究結果一致。

LVI由病理檢查證實，但近年一些研究提出LVI與部分影像學特征亦相關。本研究結果顯示，相較于LVI陰性組，LVI陽性組水腫更多見。各級水腫形成的生物學機制并不一致，目前尚不完全清楚。引起瘤周水腫的主要原因之一可能是新生血管通透性增加，細胞因子的釋放以及瘤周間隙的滲漏[21-22]。胸壁前水腫和皮下水腫則被認為是由于腫瘤栓子阻塞淋巴管和血管引起的[10]。UEMATSU等[21]報道了胸壁前水腫與LVI的存在有關。CHEON等[23]報道了瘤周水腫和胸壁前水腫與LVI的存在有關。然而，在一些研究中，并沒有發現瘤周水腫與LVI的存在顯著相關[24]。目前國內外的研究中少有涉及T1期乳腺腫瘤的水腫分級，且本研究對象的水腫樣本量偏少，故仍需在將來擴大樣本量展開進一步的研究。

在乳腺癌的治療中激素受體狀態是最重要的指標之一。具有ER和PR受體的腫瘤對激素治療更敏感。有研究發現，與HER-2陰性腫瘤相比，HER-2陽性T1a和T1b腫瘤具有顯著的復發風險[25]。然而在本研究中，我們分析了LVI與激素受體狀態的關系，并沒有發現他們之間存在明顯的聯系。這與SHEN等[26]的研究結果相似。

本研究的局限性：①本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚；②本研究中MRI特征評估受個人主觀因素影響。③沒有剔除混雜導管原位癌的影響。

綜上所述，本研究表明乳房水腫、淋巴結狀態和組織學分級是T1期乳腺浸潤性導管癌患者發生脈管侵犯的獨立危險因素，可以為臨床制定治療方案提供一定的參考。