熊去氧膽酸預防減肥手術(shù)后膽囊結(jié)石形成的應用研究進展

吉吉伍遷 綜述，孫 敏 審校

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科三病區(qū)，云南 昆明 650101)

肥胖癥在全世界范圍內(nèi)日益流行，對人類健康和社會經(jīng)濟產(chǎn)生了重大影響[1]。2014年國際肥胖和代謝紊亂外科聯(lián)合會(IFSO)對全球范圍行減肥手術(shù)情況調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2014年全球共724 242例肥胖患者行減肥手術(shù)[2]。然而，2013年全球行減肥手術(shù)患者僅為468 609例[3]，僅1年時間行減肥手術(shù)患者數(shù)量增加近1倍。多項研究顯示，減肥手術(shù)增加術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石風險[4-5]。目前，對于肥胖患者進行減肥手術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石的預防和治療仍存在爭議。近年來，熊去氧膽酸在預防減肥手術(shù)后膽囊結(jié)石形成的研究已成為研究熱點，本文就減肥手術(shù)后膽囊結(jié)石形成風險、危險因素及應用熊去氧膽酸預防膽囊結(jié)石形成研究進展進行綜述。

1 減肥手術(shù)后膽囊結(jié)石的形成

1.1減肥手術(shù)后膽囊形成的風險 有研究結(jié)果顯示，減肥手術(shù)后膽囊結(jié)石的發(fā)生率為47.9%，有癥狀膽囊結(jié)石的發(fā)生率為22.9%，明顯高于一般人群膽囊結(jié)石發(fā)生率[6]。HASAN等[7]在對102例因肥胖行袖狀胃切除術(shù)患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后12個月，有27.5%的術(shù)前無膽囊結(jié)石的患者新發(fā)膽囊結(jié)石。另一項對176例行減肥手術(shù)患者經(jīng)過12個月隨訪后，發(fā)現(xiàn)65例(36.9%)患者出現(xiàn)膽囊結(jié)石[8]。超過20%的減肥手術(shù)前無癥狀膽囊結(jié)石患者術(shù)后出現(xiàn)癥狀[9]。ALTIERI等[10]對分別行腹腔鏡下可調(diào)節(jié)胃綁帶術(shù)、胃旁路術(shù)、袖狀胃切除術(shù)的36 947例患者隨訪5年后發(fā)現(xiàn),3 087例患者行膽囊切除術(shù)，隨訪期間發(fā)生癥狀性膽囊結(jié)石是手術(shù)的主要原因。分析以上研究結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)減肥手術(shù)可以增加患者術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石的風險，增加無癥狀膽囊結(jié)石患者減肥手術(shù)后轉(zhuǎn)變?yōu)榘Y狀性膽囊結(jié)石的風險，不同的減肥手術(shù)方式均能增加患者術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石風險。

1.2減肥手術(shù)后膽囊結(jié)石形成的危險因素

1.2.1快速體重下降導致膽囊結(jié)石形成 ALSAIF等[11]對711例行腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)的患者進行回顧性隊列研究，其研究結(jié)果顯示，術(shù)后發(fā)生癥狀性膽結(jié)石的患者占3.5%，有癥狀的膽囊結(jié)石患者在術(shù)后6個月和12個月時的體重減輕率分別為(28.94±4.89)%和(38.51±6.84)%，顯著高于同期無癥狀性膽囊結(jié)石患者的體重減輕率[分別為(24.41±6.60)%和(32.29±10.28)%，P=0.012)]。LI等[12]研究結(jié)果顯示，減肥手術(shù)后體重下降超過25%會增加術(shù)后患膽囊結(jié)石風險。COUPAYE等[13]研究結(jié)果則顯示，減肥手術(shù)后6個月內(nèi)體重下降超過30 kg是術(shù)后新發(fā)膽囊結(jié)石的危險因素。因此，快速體重下降促進減肥手術(shù)后膽囊結(jié)石的形成，其可能原因是體重快速下降使得膽汁中膽固醇過飽和，超過膽鹽和磷脂的溶解能力，膽固醇結(jié)晶聚集形成膽囊結(jié)石[11,14]。

部分研究者持有不同觀點。MANATSATHIT等[6]對96例行袖狀胃切除術(shù)的患者回顧性分析結(jié)果顯示，術(shù)后新發(fā)膽囊結(jié)石患者與無膽囊結(jié)石患者比較，無論是術(shù)后早期(30±100 d)還是晚期(200 d)，術(shù)后膽囊結(jié)石形成與體重下降值和下降速度均無相關(guān)。GUZMN等[8]研究顯示，體重快速下降未增加減肥手術(shù)后新發(fā)膽囊結(jié)石風險。

1.2.2胃手術(shù)導致膽囊結(jié)石形成 多項研究結(jié)果顯示，減肥手術(shù)中胃旁路術(shù)、袖狀胃切除術(shù)和可調(diào)節(jié)胃綁帶術(shù)等各種手術(shù)方式均增加術(shù)后膽囊結(jié)石形成的風險，其中胃旁路術(shù)后膽囊結(jié)石發(fā)生率明顯高于其他術(shù)式[11-13]。究其原因，除了減肥手術(shù)后體重快速下降外，可能是因為胃旁路手術(shù)更容易損傷迷走神經(jīng)，膽囊收縮素的釋放受到抑制，導致膽囊收縮無力和Oddis括約肌張力增加，使膽汁排泄困難，同時胃部分切除使得食物消化所需膽汁減少，膽固醇過飽和促進膽囊結(jié)石的形成[11,15]。一項針對遠端胃切除術(shù)后膽囊結(jié)石形成相關(guān)因素的薈萃分析結(jié)果顯示，消化道重建和迷走神經(jīng)切除與胃遠端切除術(shù)后膽囊結(jié)石的形成密切相關(guān)[16]。胃手術(shù)中切除迷走神經(jīng)，術(shù)后膽囊結(jié)石發(fā)生率明顯升高，然而保留迷走神經(jīng)干的腹腔支有助于預防膽囊結(jié)石的形成[17]。因此，減肥手術(shù)中胃部手術(shù)時損傷迷走神經(jīng)和消化道重建可能是術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石的危險因素。 然而，有部分研究得到不同的結(jié)果。MELMER等[18]研究結(jié)果顯示，行袖狀胃切除術(shù)和可調(diào)節(jié)胃綁帶術(shù)的患者術(shù)后膽囊結(jié)石發(fā)生率和手術(shù)切除率明顯高于胃旁路術(shù)的患者。MOON等[19]的研究則發(fā)現(xiàn)袖狀胃切除和胃旁路術(shù)患者的術(shù)后發(fā)生癥狀性膽囊結(jié)石風險無差異。多項研究表明行可調(diào)節(jié)胃綁帶術(shù)的患者術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石風險最小[11,18-19]。

2 熊去氧膽酸預防減肥手術(shù)后膽囊結(jié)石形成

膽囊結(jié)石中超過80%的患者是膽固醇結(jié)石，而膽固醇結(jié)石形成是膽固醇、膽鹽、磷脂比例失調(diào)，膽固醇過飽和聚集形成的[20]。因此，降低膽汁膽固醇是藥物治療膽固醇結(jié)石的核心目標。熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸能使膽汁中膽固醇從過飽和狀態(tài)向非飽和狀態(tài)轉(zhuǎn)變，促進膽固醇晶體和膽結(jié)石的溶解，抑制腸道吸收膽固醇同時抑制膽道分泌膽固醇[21]，其有效性治療周期要求為6～12個月，但是因為鵝去氧膽酸與低密度脂蛋白、轉(zhuǎn)氨酶升高及腹瀉相關(guān)明顯，所以在預防膽囊結(jié)石形成的藥物選擇上熊去氧膽酸得到更多應用[22]。

2.1有效性 ADAMS等[23]對75例減肥手術(shù)患者進行前瞻性隨機對照研究,治療組袖狀胃切除術(shù)后持續(xù)應用6個月熊去氧膽酸(每天2次，口服300 mg)，結(jié)果顯示，術(shù)后未治療組膽囊結(jié)石發(fā)生率為應用治療組的近4倍。SEN等[24]在對717例行袖狀胃切除患者前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，袖狀胃切除術(shù)后每天口服熊去氧膽酸500 mg，持續(xù)治療6個月后患者膽囊結(jié)石發(fā)生率為10.5%，而未接受治療組則為37.5%。另一項在埃及進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，袖狀胃切除術(shù)后口服熊去氧膽酸治療6個月，結(jié)石形成的發(fā)生率從5%降至0[25]。研究顯示，胃手術(shù)每天口服600 mg熊去氧膽酸持續(xù)6個月，實驗組及對照組結(jié)石發(fā)生率分別為4.2%和25.2%，說明口服熊去氧膽酸的患者膽囊結(jié)石發(fā)生率明顯降低[26]。這表明減肥手術(shù)后應用熊去氧膽酸能有效預防術(shù)后膽囊結(jié)石的形成，大幅降低術(shù)后膽囊結(jié)石發(fā)生率。MAGOULIOTIS等[21]在對8項高質(zhì)量研究進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，行胃旁路術(shù)的患者術(shù)后應用熊去氧膽酸組與對照組相比，新發(fā)膽囊結(jié)石風險下降56%～85%；行袖狀胃切除術(shù)的患者術(shù)后應用熊去氧膽酸組與對照組相比，新發(fā)膽囊結(jié)石風險下降61%～69%；行可調(diào)節(jié)胃綁帶術(shù)的患者術(shù)后應用熊去氧膽酸組與對照組相比，新發(fā)膽囊結(jié)石風險下降62%～83%。因此，不同的減肥手術(shù)方式術(shù)后應用熊去氧膽酸均能降低膽囊結(jié)石發(fā)生率，降低術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石風險。既往研究表明，減肥手術(shù)前無癥狀膽囊結(jié)石患者，術(shù)后超過20%的患者發(fā)生癥狀性膽囊結(jié)石[9]。然而，無癥狀膽囊結(jié)石患者減肥手術(shù)后接受熊去氧膽酸治療6個月，96.8%的患者未出現(xiàn)癥狀[27]。這表明熊去氧膽酸對于術(shù)前無癥狀性膽囊結(jié)石患者具有預防其術(shù)后轉(zhuǎn)變?yōu)榘Y狀性膽囊結(jié)石的作用。

2.2治療劑量和時間 研究發(fā)現(xiàn)，減肥手術(shù)后每天口服熊去氧膽酸500～600 mg和1 000～1 200 mg均能明顯降低術(shù)后膽囊結(jié)石發(fā)生率；同時患者每天口服2次250 mg和一次性服用500 mg熊去氧膽酸相比，術(shù)后膽囊結(jié)石發(fā)生率無明顯差異[21]。COUPAYE等[28]研究結(jié)果顯示，袖狀胃切除術(shù)后患者每天服用熊去氧膽酸500 mg能有效降低術(shù)后膽囊結(jié)石發(fā)生率，然而，胃旁路術(shù)的患者則每天需1 000 mg熊去氧膽酸才能更有效地降低膽囊結(jié)石發(fā)生率。然而，也有文獻報道胃旁路術(shù)后每天口服600 mg熊去氧膽酸能有效降低術(shù)后膽囊結(jié)石形成風險[26]。這可能是2種手術(shù)方案術(shù)后膽汁成分比例失調(diào)程度差異引起的結(jié)果。多項研究顯示，減肥手術(shù)后口服熊去氧膽酸6個月以上均能有效降低術(shù)后膽囊結(jié)石形成風險[21,29]。

2.3安全性 薈萃分析結(jié)果顯示，減肥手術(shù)后服用熊去氧膽酸的少部分患者出現(xiàn)便秘、惡心和嘔吐癥狀，但無嚴重的不良反應和死亡病例出現(xiàn)[21,29]。LEE等[30]在對516例胃癌術(shù)后患者應用熊去氧膽酸預防膽囊結(jié)石研究后發(fā)現(xiàn)，分別有0.8%、0.6%的患者服藥期間有惡心、皮膚皮疹的癥狀，然而，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)該癥狀與是否服用熊去氧膽酸無關(guān)。同時，減肥手術(shù)后應用熊去氧膽酸能明顯降低膽囊切除率[21,29]。因此，減肥手術(shù)后應用熊去氧膽酸是安全的。

2.4治療依從性 研究發(fā)現(xiàn)，減肥手術(shù)后服用熊去氧膽酸過程中良好的依從性能降低術(shù)后膽囊結(jié)石形成風險[23]。SAKRAN等[31]在對209例患者應用熊去氧膽酸預防減肥手術(shù)后膽囊結(jié)石形成的隨機對照研究后結(jié)果顯示，最終能順利完成實驗的僅為92例患者。其他多項研究提示減肥手術(shù)后口服熊去氧膽酸依從性差[21,23]。由于熊去氧膽酸需長時間口服才能起到預防作用，并且出現(xiàn)藥物不良反應的患者極少，所以服藥治療時間可能是影響依從性的重要因素。研究顯示，相比于術(shù)后每天口服600 mg熊去氧膽酸，每天分2次口服300 mg更能提高患者依從性；當每天服用熊去氧膽酸劑量超過1 000 mg時，患者的依從性明顯降低[21]。這提示熊去氧膽酸每天分2次口服可能更有效地預防術(shù)后膽囊結(jié)石的形成；當劑量過大時可能引起患者不適癥狀而降低患者依從性，從而影響預防術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石的效果。

由此可知，減肥手術(shù)后患者持續(xù)6個月口服熊去氧膽酸預防術(shù)后膽囊結(jié)石形成效果明確，進而降低減肥手術(shù)后膽囊切除率，且安全性良好。

有部分研究者提出不同的觀點。DAKOUR等[32]在對361例袖狀胃切除術(shù)后患者的隊列研究后發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后膽囊結(jié)石癥的發(fā)生率為7.5%[32]。另外一項研究顯示，減肥手術(shù)后膽囊結(jié)石發(fā)生率為4.7%[33]。因此，部分研究者認為減肥手術(shù)后膽囊結(jié)石發(fā)生率較低，同時熊去氧膽酸對除膽固醇外其他類型膽囊結(jié)石的預防效果不佳，故術(shù)后無須用熊去氧膽酸等預防措施來預防膽囊結(jié)石形成，甚至術(shù)后無須常規(guī)行B超檢查隨訪[32]。

3 預防性膽囊切除術(shù)

既往開放減肥手術(shù)時期，術(shù)中預防性膽囊切除是得到多數(shù)研究支持的[34-35]。研究者認為預防性膽囊切除可以避免術(shù)后二次住院行膽囊切除和減輕經(jīng)濟負擔[35]。然而，近期研究發(fā)現(xiàn)，預防性膽囊切除手術(shù)雖然安全，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生和再次住院干預治療風險更高、延長手術(shù)時間和住院時間，甚至增加術(shù)后患者死亡風險[29]。WORNI等[36]在對全美國2001—2008年減肥手術(shù)中預防性膽囊切除患者回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，預防性膽囊切除與較高的術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率、住院死亡率和較長的住院時間有關(guān)。另一項研究發(fā)現(xiàn)，袖狀胃切除術(shù)前無癥狀性膽囊結(jié)石患者的術(shù)后發(fā)病風險與健康人群膽囊結(jié)石發(fā)病風險非常接近，術(shù)后應用熊去氧膽酸預防治療能顯著降低癥狀性膽囊結(jié)石發(fā)生率[9]。因此，除非減肥手術(shù)前有癥狀性膽囊結(jié)石，不然對于減肥手術(shù)前無癥狀性膽囊結(jié)石患者，不建議常規(guī)行預防性膽囊切除術(shù)[29]。

4 結(jié) 語

減肥手術(shù)后膽囊結(jié)石形成風險高，術(shù)后快速體重下降和胃手術(shù)是術(shù)后膽囊結(jié)石形成的主要危險因素。減肥手術(shù)后應用熊去氧膽酸預防術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石效果顯著，對依從性良好的患者可能具有更好的預防效果，且安全性良好。由于熊去氧膽酸預防術(shù)后發(fā)生膽囊結(jié)石效果顯著，不推薦減肥手術(shù)中行預防性膽囊切除術(shù)，建議減肥手術(shù)后每天常規(guī)口服熊去氧膽酸500 mg持續(xù)6個月以預防術(shù)后膽囊結(jié)石形成。