卡瑞利珠單抗聯合安羅替尼致皮膚不良反應1例

劉志堅，劉海燕

[1.山東第一醫科大學(山東省醫學科學院)臨床醫學院，泰安 271000；2.山東第一醫科大學第二附屬醫院腫瘤科，泰安 271000]

免疫治療是惡性腫瘤治療的重要突破，隨著免疫治療的廣泛應用，其不良反應發生率也隨之升高。皮膚不良反應是程序性死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(programmed death-ligand-1，PD-L1)抑制藥常見不良反應之一，常見不良反應有斑丘疹、瘙癢等。卡瑞利珠單抗是一種國產原研PD-1抑制藥，其皮膚毛細血管增生癥發生率較高，扁平苔蘚樣藥疹罕見。我科診治1例在應用卡瑞利珠單抗聯合安羅替尼治療食管癌中同時誘發扁平苔蘚樣藥疹合并斑丘疹患者，報道如下。

1 病例介紹

患者，男，60歲。主因“發現右側頸部淋巴結腫大10余天，聲音嘶啞1 d ”于2019年9月14日就診于山東第一醫科大學第二附屬醫院腫瘤科，入院后完善相關檢查，胃鏡活檢病理示：食管鱗狀細胞癌，免疫組織化學檢測提示：PD-L1表達約40%，診斷：食管鱗癌并淋巴結多發轉移，雙肺多發轉移(cTxNxM1 IVB期)。于2019年9月22日開始行6周期DP(多西他賽、奈達鉑)方案化學治療(化療)，后因復查CT示食管病灶較前進展，于2020年2月17日更換方案為卡瑞利珠單抗(恒瑞醫藥股份有限公司，批號：202002075F，規格：每支200 mg)單藥(200 mg，3周1次)治療。治療5周期后，患者因右頸部淋巴結較前明顯增大，考慮病情進展，于2020年6月26日開始行安羅替尼(正大天晴醫藥有限公司，批號：200516180，規格：每粒8 mg)聯合卡瑞利珠單抗治療。2020年12月25日患者返院行第9周期安羅替尼聯合卡瑞利珠單抗治療時，訴近2周四肢及軀干出現“紅疹”，伴劇烈瘙癢，夜間難以入眠，自行應用糖皮質激素類藥物治療，效果差。近期未服用其他藥物。體檢：患者神志清晰，精神良好。頸部可觸及淋巴結5 cm×4 cm，質韌。四肢皮膚可見散在紫紅色丘疹，部分融合，邊界清晰，手部為重，軀干、頭部可見紅色散在小片狀斑疹、丘疹，胸腹部為重，全身皮疹覆蓋面積約50%。其余心肺等體格檢查未見明顯異常。右上肢皮膚病理檢查提示：扁平苔蘚。經我院腫瘤科、皮膚科、病理科、藥劑科多學科會診(multi-disciplinary treatment，MDT)討論，患者目前診斷：食管鱗癌并淋巴結多發轉移、雙肺多發轉移(cTxNxM1 IVB期)；苔蘚樣藥疹；斑丘疹；結合患者體格檢查及臨床表現，根據CTCAE4.0分級標準，患者目前皮膚毒性分級為G3，予以鹵米松軟膏、爐甘石洗劑外用，甲潑尼龍琥珀酸鈉、復方甘草酸苷靜脈滴注，氯苯那敏口服等治療，并停用卡瑞利珠單抗及安羅替尼抗腫瘤治療。治療1周后，患者軀干及頭部斑丘疹明顯消退，四肢扁平苔蘚較前好轉，瘙癢明顯減輕。

2 討論

本例患者在應用卡瑞利珠單抗聯合安羅替尼治療后出現四肢及軀干、頭部扁平苔蘚樣藥疹、斑丘疹，結合用藥及皮膚不良反應發生時間順序，考慮該患者發生皮膚不良反應很可能與卡瑞利珠單抗聯合安羅替尼抗腫瘤治療相關。皮膚不良反應是常見的免疫不良反應(immune-related adverse events，irAEs)[1]，有斑丘疹、瘙癢、銀屑病、皮膚毛細血管增生癥等[2]，扁平苔蘚樣藥疹罕見。在PD-1抑制藥中，國外有帕博利珠單抗(pembrolizumab)治療口腔鱗狀細胞癌[3]及納武利尤單抗(nivolumab)治療膠質母細胞瘤[4]引發扁平苔蘚樣藥疹的案例報道，并認為其機制可能為特發性T細胞介導皮膚反應[4]，國內鮮有相關報道。本例所應用PD-1抑制藥為國產原研藥物卡瑞利珠單抗，為重組人源化單克隆抗體，目前已批準用于食管癌、肺癌、肝癌等癌種的治療，其皮膚不良反應主要為皮膚毛細血管增生癥[5]，筆者未查閱到國內外文獻關于卡瑞利珠單抗引發扁平苔蘚樣藥疹報道，且本例患者同時合并斑丘疹，臨床較為罕見。

本例患者應用卡瑞利珠單抗聯合安羅替尼治療。安羅替尼是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可作用于血管內皮生長因子受體等多個靶點，有抑制腫瘤血管生成作用，已批準用于食管癌、肺癌等癌種的治療[6]。安羅替尼最常見不良反應為高血壓、手足皮膚反應、出血、乏力等[7]。相關共識指出[8]，手足皮膚反應多在安羅替尼給藥2周后出現，表現為手足皮膚腫脹、剝落、水泡及紅斑等，常伴有疼痛，本例患者可排除手足皮膚反應。結合患者臨床表現及相關文獻報道，其皮膚不良反應考慮為卡瑞利珠單抗引起。

HENRY等[9]將應用伊匹木單抗(ipilimumab)治療的黑色素瘤患者根據有無皮膚不良反應分為皮膚型及非皮膚型兩組，結果發現，皮膚型不良反應組預后優于非皮膚型組，而皮膚型不良反應組中，發生白癜風、皮疹和瘙癢等皮膚不良反應患者預后有差異，其中白癜風組預后最佳。接受PD-1單抗治療3個月以后發生皮膚不良反應的患者，得到了更佳的生存獲益。該患者在接受免疫治療10個月后出現皮膚不良反應，有望取得較好的免疫治療預后。

免疫檢查點抑制藥(immune checkpoint inhibitors，ICIs)毒性管理指南[10]采用CTCAE4.0評價標準，根據皮疹面積、癥狀將皮疹分為G1、G2、G3三級，分別對應輕、中、重度毒性，本例患者分級為G3級。關于皮膚毒性臨床處理，指南指出，G3級皮膚毒性需停止ICIs治療，并請皮膚科會診、完善皮膚組織活檢；應聯合抗組胺藥物與糖皮質激素類藥物治療，同時予以皮膚科相關對癥治療。結合指南，本例患者在完善MDT、皮膚組織活檢基礎上，給予糖皮質激素類藥物、抗組胺藥物及相關對癥治療，癥狀較前明顯好轉，治療方案有效。

該病例提示，應用ICIs有同時發生2種甚至多種皮膚不良反應的可能，如做到早期識別、積極處理，其危險性相對較低，用藥較為安全。目前ICIs及靶向藥物臨床應用廣泛，但其皮膚不良反應相關報道較少，機制尚不明確。臨床診治此類皮膚不良反應時，應重視MDT診療模式，及早與皮膚科、病理科等相關科室溝通合作，明確停藥指征，確定診療方案，以保障患者用藥安全有效。