幽門螺桿菌感染與炎癥性腸病相關(guān)性機制的研究進展

曹立軍 李祖鵬 賀學(xué)強

解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二四醫(yī)院消化科，廣西桂林 541002

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是在環(huán)境、遺傳、腸道感染及免疫等因素共同作用下引發(fā)的一組慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（crohn’s disease，CD），臨床上以青壯年多見，其病情反復(fù)且不易治愈，是除腫瘤外胃腸道中最嚴重的疾病之一，成為目前全球的公共衛(wèi)生問題之一[1-2]。近年來發(fā)現(xiàn)IBD發(fā)生率在亞洲尤其在我國呈逐年上升的趨勢[3]，嚴重影響患者的身心健康。早期研究[4-5]認為機體全身免疫反應(yīng)異常、腸道微生物紊亂、遺傳易感性及環(huán)境改變等多種因素共同作用誘發(fā)IBD發(fā)生，其中腸道微生物紊亂及免疫異常發(fā)揮關(guān)鍵作用，但具體病因及發(fā)病機制尚不十分明確。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）是與人類共存最普遍的病原體之一，屬于微需氧革蘭陰性桿菌，人類易感染超過50%[6]，并與多種消化道疾病密切相關(guān)。研究[7-8]表明，HP感染與多種自身免疫性疾病（包括炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病等）密切相關(guān)，尤其HP感染引發(fā)機體腸道微生物紊亂，刺激機體誘導(dǎo)免疫異常，與IBD的發(fā)病相關(guān)性研究成為近年熱點；HP急性感染和長期與機體共存是否誘發(fā)IBD發(fā)病以及腸道持續(xù)炎癥狀態(tài)，目前尚不十分明確。本文現(xiàn)就HP感染與IBD發(fā)病的相關(guān)性機制進行綜述，以便更好地了解二者之間的相互關(guān)系，為臨床治療及預(yù)防提供新思路。

1 HP感染與IBD流行病學(xué)分布關(guān)系

HP感染在不同國家和地區(qū)的流行病學(xué)表現(xiàn)存在很大差異，在西歐和北美醫(yī)療衛(wèi)生條件較好的發(fā)達國家的感染率不足30%，但在經(jīng)濟不發(fā)達、醫(yī)療衛(wèi)生條件較差的發(fā)展中國家HP感染率超過50%[9]。同一個國家內(nèi)不同地區(qū)HP感染率也存在差異，社會經(jīng)濟和衛(wèi)生條件相對較好、認知水平較高地區(qū)HP感染率相對較低[10]。但IBD發(fā)病的流行病特點與HP感染呈相反趨勢，既往調(diào)查發(fā)現(xiàn)IBD發(fā)病最初在醫(yī)療衛(wèi)生條件較好的歐美發(fā)達國家人群中發(fā)病率較高，近年來南非、中東、亞洲等國家尤其在東亞地區(qū)的HP感染率下降但IBD發(fā)病率明顯上升[2-11]，出現(xiàn)該現(xiàn)象可能因經(jīng)濟水平的提高和衛(wèi)生條件及環(huán)境的改善，以及對疾病認識程度的加深有關(guān)[12]。這種HP感染率與IBD發(fā)病率呈負相關(guān)的趨勢在發(fā)達國家中尤為顯著。一項調(diào)查研究[13]共納入全球17個國家的80 789例患者，結(jié)果顯示HP感染與IBD 發(fā)病呈負相關(guān)（OR=0.426，P＜ 0.01），成人和兒童HP感染率與IBD發(fā)病均呈負相關(guān)（OR成人=0.446，OR兒童=0.243，均P＜ 0.01）；且HP感染與IBD發(fā)病的負相關(guān)不存在東、西方地域差異，（OR東方=0.352，OR西方=0.458；均P＜ 0.01）。研究[14]表明細胞毒素相關(guān)蛋白 A（cytotoxinassociated protein A，CagA）陽性的HP感染與IBD的發(fā)病呈負相關(guān)。一項長期隨訪研究[15]發(fā)現(xiàn)根除HP后IBD發(fā)病風(fēng)險顯著增加；但另一項隨訪1年的小樣本對照研究[16]發(fā)現(xiàn)根除HP與IBD發(fā)病無關(guān)。上述研究結(jié)果顯示HP感染率與IBD發(fā)病率呈負相關(guān)，HP感染較高地區(qū)往往IBD發(fā)病相對較低。

2 HP感染與IBD腸道微生態(tài)變化的相互關(guān)系

2.1 HP感染參與IBD腸道菌群失調(diào)

既往研究[17]顯示腸道微生物群種類和數(shù)量的變化與宿主代謝紊亂有密切關(guān)系，也是誘發(fā)IBD發(fā)病的重要因素；HP感染極有可能與腸道微生物群產(chǎn)生交互作用，誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)可能是IBD發(fā)病的重要因素，HP感染長期存在促使宿主腸道微生態(tài)內(nèi)環(huán)境改變，誘發(fā)和加重腸道微生物群紊亂，導(dǎo)致IBD發(fā)生。另有研究報道HP感染導(dǎo)致機體出現(xiàn)腸道糞腸球菌株種類減少及消化道微生物組群的多樣性減少，導(dǎo)致腸道微生物群紊亂誘發(fā)IBD發(fā)生[18]。在感染肝腸螺桿菌（EHS）的IBD小鼠模型研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，EHS定植在腸道黏液層中，出現(xiàn)腸道內(nèi)菌群數(shù)量增加，而菌群種類多樣性降低，可直接加重IBD小鼠腸道損傷。有研究[21]表明HP感染后能釋放脂多糖和胞壁酰二肽，刺激宿主小腸潘氏細胞分泌防御素（defensin）和內(nèi)源性抗菌多肽類等多種抗菌物質(zhì)，引發(fā)腸道菌群種類和數(shù)量減少，導(dǎo)致宿主IBD發(fā)生。

2.2 HP感染對IBD腸道菌群潛在保護作用

也有研究[15]發(fā)現(xiàn)根治HP治療后腸道微生態(tài)環(huán)境出現(xiàn)改變，腸道菌群種類減少，IBD發(fā)病風(fēng)險顯著增加，HP感染可能與維持腸道菌群平衡有關(guān)。有研究[22-23]報道宿主感染HP后對腸道其他來源的抗原產(chǎn)生的特異性黏膜抗體反應(yīng)敏感性提高，對腸道其他感染細菌（如空腸彎曲菌和其他致病螺桿菌等）具有一定的抑制作用，在維持腸道菌群平衡中發(fā)揮積極作用。除此之外，HP還與一些細菌存在生態(tài)位點的競爭關(guān)系，可以降低腸道其他來源的感染細菌定植在腸黏膜內(nèi)的可能性。Yap等[24]發(fā)現(xiàn)根除HP后腸道內(nèi)出現(xiàn)厚壁菌數(shù)量增加和擬桿菌數(shù)量減少的情況，而且腸道內(nèi)微生物群種類減少，增加IBD發(fā)病機會。研究[25]發(fā)現(xiàn)歐美發(fā)達國家HP感染率下降，而IBD發(fā)病率增加，與根除HP次數(shù)有一定的關(guān)系，根除HP次數(shù)越多，IBD發(fā)病率風(fēng)險越大，根除HP治療與IBD發(fā)病風(fēng)險之間存在相互關(guān)聯(lián)，但具體機制仍需大量樣本進一步研究闡明。

3 HP感染與IBD的相關(guān)作用機制

3.1 HP感染參與IBD腸道損傷作用機制

長期HP感染后與宿主共同進化過程中參與細胞免疫，并形成了適應(yīng)宿主參與免疫的能力，同時產(chǎn)生免疫耐受，以便保證HP長期持久感染。研究[26]表明HP主要通過持續(xù)釋放多種抗原蛋白，如空泡毒素蛋白及細菌毒素相關(guān)蛋白作為毒力因子，導(dǎo)致靶細胞內(nèi)的多種細胞器損傷，造成細胞窄泡變形，誘使細胞內(nèi)酪氨酸磷酸化或干擾細胞信號傳導(dǎo)，引起增殖與凋亡失衡，并抑制腸上皮細胞損傷修復(fù)；HP可與其他具有相同抗原的微生物發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，造成小腸和大腸慢性持續(xù)性損害，由于HP釋放大量代謝產(chǎn)物反復(fù)刺激機體產(chǎn)生各種免疫反應(yīng)，長期反復(fù)免疫過程中形成了HP相適應(yīng)免疫防御能力，導(dǎo)致機體HP持續(xù)感染，反而加重了宿主腸道黏膜持續(xù)損傷，也報道HP通過自身抗原及代謝產(chǎn)物參與機體全身免疫反應(yīng)誘導(dǎo)IBD發(fā)生發(fā)展。有研究[27]表明HP分泌的脂多糖促進了一氧化氮釋放，一氧化氮釋放增加會干擾腸黏膜細胞DNA的修復(fù)，加重黏膜損傷，其中尿素酶及細胞毒素直接損傷回腸或結(jié)腸黏膜細胞，激活腸黏膜相關(guān)淋巴組織引起炎癥發(fā)生并促進其發(fā)展，直接誘發(fā)IBD發(fā)生或加重。

3.2 HP感染參與IBD腸道保護作用機制

3.2.1 HP感染降低腸道炎癥反應(yīng)、抗氧化作用 由于白細胞介素（interleukin，IL）-10參與降低機體炎性反應(yīng)程度發(fā)揮重要作用，既往研究[28]表明HP感染后相關(guān)抗原及參與的代謝產(chǎn)物刺激機體分泌中性粒細胞活化蛋白調(diào)節(jié)TLR（Toll樣受體），同時刺激增加IL-10的濃度來降低大腸黏膜的炎性反應(yīng)，對結(jié)腸炎有保護作用；HP還可通過抑制盲腸IL-6和IL-17 mRNA表達，誘發(fā)腸系膜淋巴結(jié)產(chǎn)生IL-10來減弱炎癥反應(yīng)，HP定植后其基因組在慢性炎癥性疾病中有一定的抗炎作用[29]。腸內(nèi)微環(huán)境的改變，出現(xiàn)機體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，是導(dǎo)致IBD發(fā)病重要因素之一[30-31]，研究[32-33]發(fā)現(xiàn)HP分泌代謝產(chǎn)物中有一種微型產(chǎn)物為過氧化氫酶，降低機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，具有發(fā)揮抗氧化作用，保護腸黏膜損傷；同時HP感染后產(chǎn)生過氧化氫酶可以通過分解IBD宿主細胞酶代謝過程中產(chǎn)生的氧自由基、炎癥因子的表達，來減輕IBD宿主腸黏膜的損傷，獲得臨床及病理學(xué)改善[34]。

3.2.2 HP抗原及分泌產(chǎn)物參與免疫耐受調(diào)節(jié)作用 動物研究[35]表明HP感染后宿主通過抑制調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Tregs）反應(yīng)，導(dǎo)致宿主出現(xiàn)淋巴細胞比例失調(diào)，尤其是輔助性T細胞Th1和Th2免疫應(yīng)答之間的平衡失調(diào)，誘導(dǎo)宿主免疫耐受后出現(xiàn)HP持續(xù)感染。研究[36]顯示根除HP治療后出現(xiàn)Th1型促炎因子增加，而Th2型抑制因子產(chǎn)生（特別是IL-4、IL-5和IL-6）減少，直接導(dǎo)致IBD發(fā)生。HP感染后可以通過激活炎癥反應(yīng)刺激IL-18分泌而促進樹突細胞（dendritic cells，DCs）向抗原耐受方向分化，根治HP治療后可導(dǎo)致DCs降低或清除，打破宿主免疫耐受，加重T細胞免疫反應(yīng)[37]，從而加重宿主腸黏膜損傷。

另有研究[38-39]表明HP抗原及分泌代謝產(chǎn)物刺激宿主表達TLR-2配體，能支配和調(diào)節(jié)DCs及B細胞等其他固有免疫細胞相互作用，驅(qū)動DCs產(chǎn)生耐受性反應(yīng)，引導(dǎo)Tregs出現(xiàn)偏倚反應(yīng)，對HP誘導(dǎo)的免疫耐受有重要作用。有研究[40]報道HP感染后誘發(fā)宿主腸道內(nèi)產(chǎn)生大量由黏蛋白（MUC2）組成的黏液，在腸道內(nèi)形成保護屏障，能減輕腸黏膜炎癥。Wu等[41]報道HP感染后影響腸黏膜上皮細胞Dc-SIGN的表達，導(dǎo)致宿主免疫耐受，減輕腸黏膜炎癥反應(yīng)。

4 根治HP對IBD的影響

抗生素的使用對有HP感染與IBD相關(guān)性存在密切相關(guān)。研究[42]表明抗生素（甲硝唑和環(huán)丙沙星）單一或聯(lián)合使用超過1周均可以降低IBD患者的HP感染率，還發(fā)現(xiàn)UC患者的HP感染率明顯高于CD患者，可能與CD因并發(fā)癥反復(fù)使用抗生素治療有關(guān)。另有研究[43]表明HP感染率與柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、激素、免疫抑制劑無明顯關(guān)系。流行病學(xué)資料[44]顯示在成功根除HP感染后IBD發(fā)病率穩(wěn)步上升，對于IBD患者或IBD高危人群（例如有陽性家族史），根除HP需謹慎，可能的原因是根治HP治療打破了長期HP感染所致Thl與Th2免疫應(yīng)答之間的平衡，從而誘發(fā)IBD的發(fā)生。

5 小結(jié)

綜上所述，目前對于HP與IBD相關(guān)性的研究結(jié)果主要包括HP感染參與IBD發(fā)病和對IBD腸道起保護作用兩種，其中大多數(shù)研究顯示HP感染對IBD有腸道保護作用，對于保護作用的相關(guān)性機制，目前主要考慮是通過HP感染降低腸道炎癥反應(yīng)、抗氧化作用、HP抗原及分泌產(chǎn)物參與免疫耐受調(diào)節(jié)作用等多途徑來實現(xiàn)，但是否由外界環(huán)境、藥物相互作用等多種因素共同造成的，目前其確切機制尚不十分明確。因此，對于HP感染與IBD的相關(guān)性關(guān)系仍需大樣本的臨床及基礎(chǔ)研究報道，為指導(dǎo)臨床治療及預(yù)防這兩種疾病的發(fā)生提供新方法，同時為闡明IBD的致病機制提供新的思路，為尋找IBD治療開辟新的途徑。