帕金森病與腸道菌群的相關性研究進展*

潘濤，樊慧杰，徐幸杰，李艷榮，孫芮芮，秦劭晨，賈璐， 宋麗娟，王青，張波，馬存根，4，柴智

(1.山西中醫藥大學基于炎癥反應的重大疾病創新藥物山西省重點實驗室/神經生物學研究中心，晉中 030619；2.山西中醫藥大學附屬醫院第一臨床學院，太原 030024；3.山西省衛生健康委員會，太原 030006；4.山西大同大學腦科學研究所，大同 037009)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種常見于中老年人的神經系統退行性疾病。PD的發病主要和年齡、環境、生活方式及遺傳相關，其中遺傳因素和環境因素起主要作用，PD的關鍵病理特征是α-突觸核蛋白(α-synuclein)異常聚集和黑質多巴胺能神經元變性壞死[1]。當前PD致病因素相對清楚，但發病機制仍待進一步揭示。目前PD的治療沒有明確有效的神經保護藥物[2]。研究表明，腸道菌群(flora intestina)與PD密切相關，研究兩者之間的關系可進一步解釋PD的發病機制，為治療PD提供新靶點。

1 PD的發病機制

目前，PD的發病機制可能涉及到微生物-腸-腦軸(microbiota-gut-brain axis，MGBA)、氧化應激與線粒體功能障礙、內質網應激與錯誤折疊的蛋白質、神經炎癥、神經營養因子的損失等[3]。

線粒體功能障礙是一種主要的神經病理機制，它可以影響能量供應和通過自噬、促炎免疫反應，從而促進α-突觸核蛋白的聚集。α-突觸核蛋白可導致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的積累和線粒體蛋白質的氧化修飾，反之，ROS水平的上升會促進α-突觸核蛋白的聚集[4]。內質網是參與蛋白質質量控制和細胞穩態的重要細胞器，未折疊蛋白的積聚可導致內質網應激，長時間的細胞應激會激活凋亡信號傳導，導致細胞死亡，而蛋白質的錯誤折疊和聚集會導致選擇性神經元死亡[5]。慢性炎癥可直接或間接地促進PD的病因和進展[6]。腦源性神經營養因子可促進神經保護和神經再生[7]。這些機制都可在一定程度上致使多巴胺能神經元的退行性變性、缺失甚至壞死，引起PD的發生。

PD的發病機制及病理過程十分復雜，并不是單一的致病機制，而是各機制間相互交錯、互相影響。基于MGBA理論，研究腸道菌群和PD的關系，可能對PD的發病機制有更新的認識。

2 腸道菌群

健康人的胃腸道內寄居著種類繁多的微生物，這些微生物被稱為腸道菌群。腸道菌群被稱為“第二大腦”，包含細菌、真菌和病毒等，數量約100萬億個，是人體總細胞數量的10倍多，這些微生物約占人體微生物總量的80%。

腸道菌群是受多種因素影響，包括遺傳、飲食、藥物和環境。正常腸道菌群能夠調節營養代謝，發揮免疫保護作用，參與MGBA。而腸道菌群紊亂則可能導致阿爾茨海默病、多發性硬化和PD等神經系統疾病[8]。

3 腸道菌群與PD的關系

3.1腸道菌群對PD的病理影響

3.1.1微生物-腸-腦軸 MGBA是指腸道菌群、腸道與中樞神經系統(central nervous system，CNS)雙向交流的新通路。腸道菌群與大腦通過自主神經系統(autonomic nervous system，ANS)，迷走神經，腸神經系統(enteric nervous，ENS)，神經遞質和免疫系統等方式進行交流[9]。腸道菌群可主要通過3種方式影響大腦，一是腸道菌群代謝產生神經遞質，經CNS影響大腦功能。二是腸道菌群代謝物可跨越血腦屏障進入CNS發揮功能。三是腸道菌群代謝物刺激腸分泌系統，產生神經肽類物質，干預迷走神經系統從而影響大腦功能。腸道菌群還可通過干預腸道T細胞干預CNS炎癥反應[10]。另一方面，CNS通過ANS的交感神經和副交感神經的分支以及下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸調節胃腸道和ENS，可以通過改變腸道環境間接影響腸道菌群。除此之外，神經元和神經內分泌信號傳導的信號分子也可釋放到腸道中[11]。

3.1.2腸道中的α-突觸核蛋白擴散到腦 PD的神經病理學診斷必不可少的是α-突觸核蛋白的錯誤折疊和異常聚集。α-突觸核蛋白的錯誤折疊是導致PD患者黑質紋狀體多巴胺能神經元缺失的直接原因。BRAAK等[12]研究發現，ENS出現了錯誤折疊的α-突觸核蛋白，并提出了“Braak分期”，隨著PD病程進展，路易小體沉積的部位會越廣泛。KIM等[13]研究證明，腸道中的α-突觸核蛋白通過迷走神經運輸到達大腦。SVENSSON等[14]跟蹤調查了丹麥所有在1977—1995年接受迷走神經切斷術的患者和與之匹配的普通人群相比，發現完全迷走神經干切斷術可降低PD的發病。PAN-MOTOJO等[15]通過對小鼠灌胃魚藤酮，發現魚藤酮對ENS的局部作用可能誘導PD樣進展并重現PD分期的神經解剖學和神經化學特征。以上研究表明腸道中的α-突觸核蛋白的聚集體或可通過MGBA傳播到腦內。

3.1.3腸道菌群及其代謝物引發α-突觸核蛋白的聚集 PD患者的腸道通透性增加與腸道α-突觸核蛋白的積累有關。腸道菌群是免疫功能和炎癥反應的關鍵調節劑，在衰老過程中腸道菌群組成的變化可能在免疫系統的逐漸激活和炎癥反應中發揮作用[16]。腸道通透性增加與內毒素、氧化應激和α-突觸核蛋白聚集的關聯顯著[17]。錯誤折疊的α-突觸核蛋白不僅可以激活小膠質細胞，激活的小膠質細胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6和IL-1β等細胞炎癥因子，進而損害神經元細胞，還可以促進原始T淋巴細胞向效應T淋巴細胞分化、克隆、增殖，形成Th1、Th2和Th17等細胞亞型。這些細胞亞型可以通過血腦屏障，誘導小膠質細胞產生神經毒性作用[18]。DEVOS等[19]發現PD患者的結腸組織中促炎細胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-1β的表達增加、小膠質細胞被激活。

腸溶性短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，作為腸道菌群的重要的代謝物之一，是GBA相互作用的關鍵介質[20]。SCFAs主要由乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽組成。其中丙酸鹽和丁酸鹽都可介導PD的發病[21-22]。

所以，PD的發病機制可能是腸道菌群及其代謝物通過α-突觸核蛋白激活神經膠質細胞，產生一系列炎癥反應和氧化應激，并在雙向調節MGBA中產生調節促炎和抗炎反應作用，促使多巴胺能神經元缺失。

3.2腸道菌群對PD癥狀的影響 PD的典型運動障礙包括運動遲緩、靜息性震顫、肌強直和姿勢平衡障礙。非運動性癥狀包括自主性功能障礙、睡眠障礙、認知和精神障礙以及感覺癥狀。胃腸道(gastrointestinal tract，GI)癥狀，如便秘、吞咽困難和胃排空障礙等是最常見的非運動癥狀[23]。LUBOMSKI等[24]研究發現，PD患者便秘的可能性是健康人的3倍，并且出現更嚴重的胃腸道功能障礙。BASSOTTI等[25]研究發現，>70%的PD患者出現慢性便秘，其中排便功能障礙占45%，慢性瀉藥使用率>30%。ABBOTT等[26]研究發現，便秘患者患PD的風險增加，每天排便少于1次的患者患PD的風險是每天排便2次患者的4.1倍。KENNA等[27]研究表明，與健康人相比，PD患者的便秘更為頻發，并且胃腸道癥狀更加嚴重。

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)引起的慢性炎癥對PD發生發展起著重要作用。NIELSEN等[28]研究發現，慢性Hp感染會導致PD的發生。LOLEKHA等[29]研究發現Hp根除療法可明顯改善PD患者的運動癥狀和GI癥狀。NYHOLM等[30]發現感染Hp的PD患者，進行Hp根除治療后，左旋多巴的吸收增加，患者運動癥狀減輕。以上研究表明，Hp影響PD患者的病程發展，且與臨床癥狀的嚴重程度相關。

小腸細菌過度生長癥(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)指小腸內菌群數量或菌群種類改變，達到一定程度并引起臨床表現者。臨床表現包括腹痛、腹脹、腹瀉或是吸收不良的表現[31]。GABRIELLI等[32]發現PD患者中SIBO的患病率明顯高于健康對照組，SIBO與PD患者GI癥狀具有相關性。FASANO等[33]研究發現在PD患者中，SIBO患病率為54.5%，SIBO可加重PD患者的運動癥狀和GI癥狀。LI等[34]研究發現SIBO和PD之間存在很強的關聯，約一半的PD患者SIBO檢測呈陽性。以上研究表明，SIBO可影響PD患者的運動癥狀和GI癥狀。

雖然沒有明確的證據說明腸道菌群與PD患者癥狀之間有因果關系，但是兩者之間存在著密切的聯系。通過改善腸道菌群緩解PD患者的運動障礙及非運動癥狀，改善PD患者的生活質量的方法或可行。

3.3PD患者的腸道菌群變化 SCHEPERJANS等[35]研究發現，與健康人相比，PD患者的糞便中顯示出普雷沃菌科(Prevotellaceae)顯著減少。此外，在PD患者的糞便中，腸桿菌科(Enterobacteriaceae)的豐度與患者運動癥狀之間存在直接的相關性。SUN等[36]研究表明，PD小鼠的糞便顯示出，厚壁菌門(Firmicutes)和梭菌目(Clostridiales)減少，而變形菌門(Proteobacteria)和腸桿菌增加。LIN等[37]研究發現，與健康對照組腸道菌群對比，PD患者腸道菌群中普雷沃菌科顯著減少。趙程等[38]研究結果顯示，在門水平上，放線菌門(Actinobacteria)在PD組相對豐度明顯高于健康對照組，而擬桿菌門(Bacteroidetes)中PD組相對豐度卻顯著降低。在科水平上，韋榮球菌科(Veillonellaceae)、鏈球菌科(Streptococcaceae)、腸桿菌科、乳桿菌科(Lactobacilliaceae)和雙歧桿菌科(Bifidobacteriaceae)在PD組相對豐度均有明顯增高，而巴斯德桿菌科(Pasteurellaceae)在PD組中相對豐度卻明顯低于健康對照組。以上的研究表明，PD患者的腸道菌群與健康人的腸道菌群有差異性，且腸道菌群的變化與PD有較高的相關性。

4 通過調節腸道菌群治療PD

4.1祖國傳統醫學療法 針刺可以對PD模型小鼠多巴胺能神經元有一定的保護作用，并且能夠增加PD小鼠腸道菌群的多樣性，上調了擬桿菌、普雷沃氏菌等具有抗炎、保護腸神經作用的菌群豐度，下調艾克曼菌屬(Akkermansia)等破壞腸道屏障的菌群豐度[39]。大黃粉穴位貼敷聯合金雙歧調理腸道菌群，在治療PD并發便秘方面療效較好[40]。甘松對PD大鼠具有明顯的治療作用，其作用機制可能是通過調節腸道菌群，降低促炎因子水平，減少α-突觸核蛋白在腸道和腦部的聚集，從而改善腸道炎癥及神經炎癥[41]。地黃飲子對腎虛證PD小鼠腸道菌群組成結構具有一定影響，主要對厚壁菌門下各屬水平的菌群豐度影響較大[42]。PD發病伴隨多種腸道菌群的變化，其中擬桿菌門與中醫內熱證呈正相關，而非特異的厚壁菌門分別與內熱證和痰濁證負相關，對中醫藥選擇治療具有潛在指導價值[43]。

總之，祖國傳統醫學通過PD與腸道菌群的關聯中，在針灸、中藥和中醫學術思想等方面都取得進展，深度挖掘傳統中醫藥通過調節腸道菌群治療PD，任重而道遠。

4.2益生菌 益生菌是一種有益作用的活性微生物，機體可通過攝入益生菌改善腸道菌群組成。IBRAHIM等[44]研究發現，PD患者服用多菌株益生菌(Hexbio)超過8周，可顯著改善其便秘癥狀。林悄然等[45]研究發現，PD患者使用復合乳酸菌制劑后，大便質堅硬、排便次數減少、排便費力等癥狀得到改善。由此可見，益生菌可通過調節腸道菌群緩解PD患者的便秘狀況，提升患者生活質量。

4.3糞菌移植 糞菌移植(fecal microbiota trans-plantation，FMT)已在許多臨床疾病治療上進行研究，且取得一定的療效。通過FMT對PD患者進行干預，有可能改善其腸道菌群失調，抑制神經炎癥[46]。SUN等[36]研究表明，FMT可調節腸道微生物群，增加PD小鼠紋狀體多巴胺和5-羥色胺含量，通過抑制神經炎癥和減少Toll樣受體(Toll-like receptor 4，TLR4)/TNF-α信號傳導保護PD小鼠。

4.4腸道清潔和飲食干預 HEGELMAIER等[47]研究發現，無論是單純的飲食干預還是腸道清潔都可能導致PD患者腸道菌群的改變。在1年的隨訪中，PD患者經素食和糞便灌腸后，可降低每日服用左旋多巴的劑量，癥狀顯著改善。在治療PD中進行腸清潔，完善的治療方法和包括SCFAs在內的飲食干預措施，不僅對腸道菌群有積極作用，而且可能對PD臨床過程起到有益作用。

4.5遺傳基因 VASCELLARI等[48]對苦味受體TAS2R38的遺傳變異與腸道微生物群組成之間的關聯進行了一項初步研究，研究發現PD患者的腸道微生物群組成與TAS2R38的遺傳變異有關。這項研究符合味覺基因和腸道微生物之間緊密相互作用的假說。

5 結束語

腸道菌群可通過GBA影響PD的發病，腸道菌群紊亂可加重PD患者癥狀，通過調節腸道菌群治療PD是有效的。通過對腸道菌群和PD關聯性的深入研究，進一步探討腸道菌群在PD發病中的作用機制，將為把腸道菌群作為PD發病的重要生物標志物和以腸道菌群作為治療靶點提供新的依據。