代謝相關性脂肪性肝病與代謝綜合征的研究

劉 英，崔姍姍，暴素青，江 霞

（天津市第一中心醫(yī)院內分泌科，天津 300192）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是全世界慢性肝病的最常見病因[1]。在肥胖、心血管疾病、2 型糖尿病和血脂異常等患者中更為常見，新近研究發(fā)現該病的危險因素還包括睡眠呼吸暫停、結直腸癌、骨質疏松癥、銀屑病等。此外，其他內分泌代謝疾病也伴隨NAFLD，如多囊卵巢綜合征（PCOS）、甲狀腺功能減退、性腺功能減退、生長激素缺乏癥等[2，3]。隨著對NAFLD 認識的不斷深入，目前發(fā)現其不僅可與自身免疫性疾病、病毒性肝炎和酒精性肝病等其他肝病并存，還易對疾病的發(fā)生發(fā)展產生協同作用。更為嚴峻的是，NAFLD與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）和2 型糖尿病互為因果，共同促進動脈硬化性心腦腎血管疾病和肝及肝外多種惡性腫瘤的發(fā)病[4～6]。研究表明，NAFLD 與MS 密切相關。隨著肥胖和2 型糖尿病的流行，進一步增加了MS 和NAFLD 的整體發(fā)生率。90%的NAFLD 患者至少有一個MS 的危險因素，33%的NAFLD 患者有MS 的所有特征。2020 年初，國際多學科專家小組提出了兩個共識，擬用簡單而明確的代謝相關性脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）/代謝相關脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH）診斷標準[7]，新的診斷標準基于潛在代謝性異常，并將其從“排除性”疾病轉變?yōu)椤鞍浴奔膊。@不僅是NAFLD 認識史上具有里程碑的事件，也再次明確了MAFLD 與MS 及其各組分之間密不可分的相互聯系。為便于在臨床中更及時發(fā)現兩種疾病的高危風險因素，并防患于未然，及早阻止疾病的發(fā)生發(fā)展，本文就兩種疾病的最新研究進展及相互關系進行綜述。

1 MAFLD 和MS 的共同病理生理機制

脂肪不僅僅是組織器官間的填充物、被動的燃料儲存庫，也是一種重要的內分泌、自分泌、旁分泌組織。其中，激素蛋白脂聯素的分泌被認為與代謝相關疾病的發(fā)展密切相關[8]。MAFLD 患者肝臟的代償性增大、處理脂肪能力的下降，也可造成脂肪異位沉積，引起肥胖、血壓、血糖紊亂的發(fā)生。胰島素抵抗與異位組織（如肝臟）中過多的脂肪積聚和循環(huán)游離脂肪酸的增加有關，可進一步促進炎癥和內質網應激，從而維持并加重胰島素抵抗，構成了機體代謝的惡性循環(huán)。因此，胰島素抵抗是MS 和MAFLD 之間的關鍵節(jié)點。

在MAFLD 中，肝臟胰島素抵抗的作用機制仍不十分清楚。目前普遍認可的幾種假設包括異位脂肪堆積、炎癥、內質網應激和腸道菌群失調等，值得進一步深入的研究。

2 MAFLD 和MS 的共同危險因素

2.1 肥胖 MAFLD 和MS 均與中心性肥胖相關。腹型肥胖與MAFLD 的關系明顯高于梨形肥胖與BMI的關系。MAFLD 對代謝紊亂的影響大于肥胖。高達30%的體重指數正常的脂肪肝男性患者患有代謝綜合征，而超重和腹部肥胖會增加脂肪肝患者罹患代謝綜合征和糖尿病的風險。有研究認為，肥胖、胰島素抵抗所致一次打擊是誘發(fā)MS 的主要原因，而MAFLD 引發(fā)的肝臟脂質沉積可形成二次打擊，加劇代謝紊亂狀態(tài)。然而，體質量超重和肥胖并不意味著肝臟脂肪肯定增多，反之亦然。針對我國6905 例非肥胖人群進行的NAFLD 患病率調查發(fā)現，7.3%的患者體質量顯著高于歐美人群；對6403 例基線無MAFLD 非肥胖人群進行5 年隨訪，MAFLD 累積發(fā)病率達8.9%，推測年齡、性別、BMI、腰圍、TG、尿酸等可預測非肥胖人群的MAFLD 發(fā)病風險。目前臨床存在大量超重或正常體重患者罹患MS，故目前對MAFLD、肥胖與MS 的關系存在爭議，并認為肥胖并非是MS 的必要前提條件。

2.2 高血壓 MAFLD 和MS 均和高血壓相關。兩者均具有白天和夜間血壓（BP）都升高的特點[9]。有限的部分研究報道了MS 和MAFLD 中具有特殊的血壓模式的趨勢，但需要進一步的研究來建立這種關聯。研究指出，在55 例沒有肥胖及糖尿病的原發(fā)性高血壓患者中，MAFLD 的發(fā)病率高出正常對照組2 倍。該研究還顯示收縮期高血壓是MAFLD 獨立的預測因子。

2.3 糖尿病 在糖耐量受損患者及新診斷2 型糖尿病患者中，MAFLD 的發(fā)病率分別增加到了43%和62%。另有研究發(fā)現，2 型糖尿病患者中MAFLD 的發(fā)病率達到了49%，證實了糖尿病是MAFLD 獨立的危險因素。MAFLD 也能明顯增加2 型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率。MAFLD 的患者可能血糖控制更差，并易患糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥。然而患有MAFLD 的T2DM 患者較沒有MAFLD 的T2DM 患者罹患更低的糖尿病腎病、周圍神經病變和視網膜病。此外，與T2DM 合并MAFLD 或僅有T2DM 者相比，糖尿病周圍神經病變和視網膜病變的發(fā)生率較單獨診斷MAFLD 患者高，且在診斷后持續(xù)更長時間發(fā)現上述疾病[10]。關于MS 與糖尿病性視網膜病之間的關聯，也存在相互矛盾的結果[11，12]，而MS 與糖尿病性周圍神經病和腎病的患病率增加相關，建立MAFLD、MS 與糖尿病微血管并發(fā)癥三者之間的關系仍需進一步的研究。

2.4 血脂異常 血脂紊亂，尤其是甘油三酯（TG）水平的升高及高密度脂蛋白（HDL）水平的降低與MAFLD 密切相關。在MAFLD 患者中，高甘油三酯血癥及低HDL 的發(fā)病率分別為64%及30%～42%，高脂血癥可作為MAFLD 發(fā)病的危險因素。MS 患者通常患有動脈粥樣硬化性血脂異常，其特征為低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），TG 和小而密集的LDL（sdLDL）水平升高，以及HDL-C 水平降低。有報道提示[13]，MS 與HDL 功能障礙存在聯系。就脂質參數的數量和質量而言，相關的脂質特點也存在于MAFLD 患者中[14]。在MS 和MAFLD 患者中也同時存在餐后高血脂[24]。MAFLD 和MS 還與脂蛋白（a）[Lp（a）]和同型半胱氨酸水平升高有關。最近報道Lp（a）與MAFLD 患病率和嚴重程度之間呈負相關[15]。而部分藥物引起的高同型半胱氨酸血癥可能會導致MS 患者的心血管疾病（CVD）風險增加。

2.5 血管病變 MS 會增加冠心病（CHD）的患病率和嚴重程度，其獨立于其他CVD 危險因素并加速CHD 進展[16]。MS 患者發(fā)生房顫（AF）和心力衰竭（HF）的風險也較普通人群更高[17]。在MS 各組分中，血脂異常和IR 與HF 的關聯更為密切。MS 患者的CVD 發(fā)病率和死亡率以及全因死亡風險明顯增加，并與冠狀動脈血運重建后冠心病患者的CVD 發(fā)病率增加和總死亡率增加有關[18]。MAFLD 也與CHD，HF 和AF 相關[19]。此外，MAFLD 被認為是CVD 發(fā)病率和死亡率的獨立預測因子[20]。MAFLD 患者的CVD總死亡率較高，并有研究報道了MAFLD 與冠狀動脈介入治療之間的聯系，在冠狀動脈介入治療后，患有MAFLD 的患者可能預后不佳[21]。另有研究建議將MS 和MAFLD/MASH 視為CHD 的等危癥[22]。

目前認為，心外膜脂肪增加與MS 和MAFLD 相關。MS 與心外膜厚度增加相關，與體重指數無關。而心外膜脂肪厚度也反映了MAFLD 患病率，且與它的嚴重程度呈正相關。

腹膜器官或器官內脂肪（APIFat）的異常沉積與心臟代謝風險增加有關[23]。除腹部肥胖外，MS、IR、T2DM 和其他肥胖相關疾病的病理生理可能涉及多個器官（如肝臟、心臟、胰腺和骨骼肌）的脂肪積聚。胸椎主動脈周圍脂肪也與MS 成分相關。胰腺脂肪經常與MAFLD 共存[24]。這種代謝紊亂也被視為MS 在肝胰的一種表現[25，26]。除了冠心病，MAFLD 患者罹患中風和頸動脈疾病的風險也增加。與對照組相比，MS 患者的頸動脈內膜厚度明顯更高[27]，MS 還與非心血管疾病具有顯著的相關性，如外周動脈疾病、中風、腹主動脈瘤、動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄和慢性腎臟疾病（CKD）。

1.2.2 疾病觀察以及護理。護理人員應當對患者進行全面檢查，關注患者生命體征變化情況。重點查看患者神志、意識清醒情況，確保患者呼吸道暢通，對于存在呼吸困難的患者，可以實施低流量吸氧，或者使用呼吸機。對于使用呼吸機的患者，應做好相關護理工作，積極預防患者心臟、腦以及其他機體重要器官出現缺氧缺血性損傷。

2.6 腎損害 關于CKD，MS 患者可同時存在生化指標（微量白蛋白尿、蛋白尿和腎小球濾過率）和腎血管損害（即間質纖維化、腎小管萎縮和小動脈硬化）。而CKD 患者中MS 的存在又會進一步增加患者在所有CKD 階段的CVD 風險[28]。MAFLD 可以預測CKD 的發(fā)生率和嚴重程度，反之亦然[29]。目前認為，炎癥、氧化應激和血栓形成與MAFLD 和CKD 之間的聯系有關。

2.7 腸肝循環(huán) 動物和人類研究的證據都支持腸道微生物與MS 的各個組成部分之間存在聯系。腸與肝臟之間的相互作用，形成腸肝循環(huán)，在MAFLD的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。研究顯示[30，31]，腸道微生物通過腸屏障完整性與MAFLD 緊密聯系。與MAFLD 和MASH 有關的微生物相關機制包括由病菌及其代謝產物引起的腸道內皮屏障功能失調，其有助于細菌移位并促發(fā)腸道和肝臟炎癥[32]。此外，調節(jié)微生物組的代謝產物，如脂多糖、短鏈脂肪酸、乙酸和膽汁酸等，可影響肝臟相應病理生理變化。

2.8 其他

2.8.1 PCOS MS 和MAFLD 患者都易合并PCOS[33]。高雄激素血癥和高胰島素血癥相互促進，共同推動PCOS 和并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，成為PCOS 和MS 互相作用的一個重要危險因素。PCOS 患者出現腹型肥胖或超重、IR、高雄激素血癥和血脂異常等內分泌代謝功能障礙均可導致MS 的發(fā)生。目前認為，在PCOS 患者中MS 發(fā)生率約為21.2%。70%的PCOS存在血脂異常，其發(fā)病機制可能與載脂蛋白A1（ApoA1）、脂代謝相關調控因子、脂聯素、瘦素、內脂素及其相關基因的異常表達有關。脂代謝在一定程度上受IR 影響，過多的游離脂肪酸在肝臟不斷積聚最終引發(fā)MAFLD。同時，MS 和MAFLD 患者可能患有維生素D 缺乏癥，臨床通過維生素D 的補充可以有效改善MS[34]。雖然維生素D 攝入對MAFLD 的T2DM 患者的肝脂肪變性無影響，但應開展進一步的臨床試驗，以評估補充維生素D 對MS 和MAFLD患者的長遠期獲益。

2.8.2 勃起功能障礙 MS 患者更可能發(fā)展為勃起功能障礙（ED），與沒有MS 的患者相比，這些患者的風險高2 倍[35]。此外，約40%的ED 患者患有MS。ED和MAFLD 患病率和嚴重程度之間存在聯系[36]。

2.8.3 血栓與止血 MS 中存在幾種促血栓形成因素，包括內皮功能障礙，血小板活性增強，血凝過多和纖維蛋白溶解受損。同時在MAFLD 患者中可能也存在不同程度的血栓形成因子水平升高，內皮功能障礙，血小板功能亢進（通過平均血小板體積評估），高凝和纖溶受損狀態(tài)。

2.8.4 其他 多發(fā)性血管硬化癥（AS），呼吸睡眠暫停綜合征（OSAS）和高尿酸血癥均與MS 密切相關。與對照組相比，MAFLD 患者的AS 評分更高且進展更快，這些變化不受傳統CVD 危險因素的影響。OSAS與MAFLD 之間的關聯是雙向的，因此在MAFLD 患者中篩查OSAS 是有必要性的，反之亦然[37]。作為MS 的代謝組分之一，高尿酸血癥被認為是MAFLD的獨立危險因素。

總之，MS 和MAFLD 存在共同的危險因素，且兩者可能相互影響并相互促進。這兩類疾病都增加了T2DM 和CVD 相關風險。此外，患有某些疾病（如PCOS）的患者可能出現MS 和/或MAFLD。

3 MAFLD 和MS 的治療原則

3.1 生活方式干預 生活方式的改變可以顯著改善MS 和MAFLD 患者的生化和組織學特征。研究顯示[38，39]，地中海飲食對MS 和MAFLD 具有有益影響。但在制定飲食計劃時應充分考慮個人的體質量及飲食習慣。特別注意的是通過嚴格限制熱量的攝入而快速減輕體質量的方法應當避免，因為它會加重對肝功能的損害。減輕體質量應以6～8 個月減少總體質量的10%為宜。飲食結構的變化不但能減少肝臟脂肪變性或氧化應激，對改善患者胰島素抵抗亦有有利影響。

循證醫(yī)學證據提示，久坐也與MS 和MAFLD 密切相關，通過體育鍛煉可以減少脂基因的表達、增加非酯化脂肪酸的氧化、改善胰島素抵抗狀態(tài)、減少肝臟氧化應激、調節(jié)脂肪因子的釋放，從而發(fā)揮預防并治療代謝紊亂的目的。

3.2 降糖藥物 在降糖治療中，二甲雙胍和吡格列酮會改善MS 患者的代謝參數[40]。同時，二甲雙胍、吡格列酮、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑（西他列汀、維格列汀和阿格列汀）和胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）已被證明可以改善MAFLD[41]。鈉葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑（如卡格列凈、達格列凈和恩格列凈）對脂肪肝的影響目前尚需進行大型隨機對照臨床試驗，以明確這些藥物對MAFLD的作用，但其在改善糖脂代謝紊亂、體重及近期、遠期心腎中的積極影響已得到循證醫(yī)學的證據支持。依據不斷優(yōu)化更新的指南推薦，聯合治療（包括2020ADA 推薦的GLP-1RA 和/或SGLT-2 抑制劑）可能是MAFLD 和T2DM 患者的極佳治療選擇[42]。

3.3 降脂治療 他汀類藥物可作為單一療法或與貝特類藥物和/或依澤麥布一起用于治療MS 患者的動脈粥樣硬化性血脂異常[43，44]。應用他汀類藥物可有效改善MAFLD 的生化、超聲和組織學特征[45]。依澤麥布和貝特類藥物對MAFLD 患者可能存在益處[46]。

3.4 降壓治療 腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑，即血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARBs）是MS 患者沒有用藥禁忌下的首選降壓藥物。據報道[47]，ARBs 可以改善或延遲MAFLD 患者的肝纖維化進程，但目前尚需進一步的研究闡明其對患者生化和組織學特征的影響。

3.5 減肥藥物 多因素減重治療是MS 和MAFLD 的最佳治療策略。在改變生活方式6～12 個月的基礎上，如果體重降低不超過5%，可謹慎選用藥物進行二級干預。奧利司他可顯著改善MS 和MAFLD 的代謝組分。除此之外，氯氟色林、芬特明/托吡酯、納曲酮/安非他酮和利拉魯肽（3.0 mg/d）均已獲美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的批準用于肥胖的管理[48]，這些藥物可能具有改善心臟及機體整體代謝的作用。

3.6 代謝手術 減肥手術可以降低肝酶并改善（甚至解決）MAFLD 組織學參數，如脂肪變性、球囊擴張、纖維化和炎癥[49]。通過手術還可以改善MS 的組成部分（高血壓、高血糖癥、血脂異常和肥胖癥）并減低CVD 的風險和死亡率[50，51]。

4 總結

MS 與MAFLD/MASH 存在著密不可分的內在聯系。MAFLD 合并MS 患者不僅肝臟損傷嚴重，其肝硬化、肝癌的發(fā)病率也隨之升高，而且糖尿病、動脈硬化性心腦腎疾病等肝外代謝疾病的發(fā)病率也很高，諸多病因共同導致肝臟疾病和心血管疾病相關死亡率顯著增加。因此，高度重視MS 和MAFLD 患者的防治，強化患者體重管理和代謝功能障礙的控制，并定期監(jiān)測肝臟、糖尿病及動脈硬化相關并發(fā)癥的發(fā)生，及時采取措施，盡早有效干預，是提高患者預后及生活質量的根本方法。