戰創傷止血材料的研究進展

陳 藝，賈柯瑤綜述，鄧 蓉，程 飚審校

0 引 言

美國《戰傷戰術救治指南》(tactical combat casualty care，TCCC)指出，90%的戰斗死亡發生在到達治療機構之前，其中四肢出血為戰斗死亡的最主要原因[1]。2016版TCCC依然將止血放在損傷控制的首位[2]。在平民創傷性傷害中，不可控制性出血導致的死亡占40%。人體內在的止血作用有限，那么早期院前止血材料的止血效果是“生死存亡”提高生存率的關鍵。而用于戰場和院前出血控制理想的止血材料應在體內能2 min內快速止血，并能長時間維持止血效果，且穩定性高、易去除、易使用、簡單儲存和容易攜帶等。但目前無一種止血材料能達到理想的要求。鑒于迫切需要開發戰場和院前環境理想的止血材料,本文主要是從止血機制上分為主動止血和被動止血兩方面討論現有的和有潛力應用于戰場的止血材料，從臨床醫療和臨床研究以比較討論各種材料的主被動止血機制導致的止血性能的差異，為未來研究出血控制敷料提供思路。

1 止血生理機制概述

血液凝固是一種生理過程，具有復雜的機制。當血管表面受損時，導致血管收縮、血液流動減慢和失血減少。血小板在受傷地點激活、黏附和聚集，形成松軟血小板栓子，這個過程稱原發性血栓形成，只提供短期的止血效果[3]。繼發性血栓由纖維蛋白多聚體與軟血小板栓子結合形成牢固的、長久的栓子，以長時間堵住傷口止血。而整個凝血級聯過程包括兩個基本通路：內在通路(接觸激活)和外在通路(組織因子)。這兩種通路都導致因子X觸發的共同通路激活，激活的凝血酶將可溶性纖維蛋白轉化為不溶性纖維蛋白，隨后纖維蛋白凝塊與血小板栓塞起到聯合形成一個穩定的血栓，至此，將血液止住[4]。

2 外軍常用戰創傷止血材料

根據止血材料的成分的不同，主要可分為主動型和被動交互型。

2.1 被動交互型材料是指不引起生物學凝血級聯止血過程的材料。傳統的有棉紗布、棉墊和薄紗等材料。美國軍事標準的野戰敷料由兩層紗布中間夾著棉花組成，這樣的敷料直接放置在出血傷害點，能提高血液吸收能力，減輕部分接觸性止血反應。

目前常用的被動止血材料有氧化纖維素、氧化再生纖維素[5]和非晶體水凝膠等，研究表明氧化纖維素、氧化再生纖維素具有潛在的刺激原發性血小板激活(可能是含有止血因子XII和VIII)和次要的內在凝固通路上的接觸激活(氧化纖維素材料的酸性pH和負電荷)止血機制的能力，但尚未見系統研究報道。

非晶體水凝膠主要由水組成，還有2%～3%的聚合物和15%～20%的丙二醇。這些被動止血材料可用于前期較為輕微的戰創傷及康復后期的傷口護理。

2.2 主動止血材料主動止血材料是指含有參與或促進生物凝血級聯的生理止血過程的材料。如血液成分制品(新鮮冷凍血漿/凍干血漿、纖維蛋白原制品、血小板和凝血因子濃縮復合物)、天然活性物質(礦物、高嶺土類、殼聚糖、海藻酸)、合成高分子類(聚合物、復合材料)等，當這些敷料接觸到出血部位時，敷料中的活性成分主動參與凝血過程，增強放大生理止血反應，從而產生強力有效的止血作用，目前為止用于軍事止血的材料大多屬于主動止血材料。

2.2.1 血液成分制品主要包括新鮮冷凍血漿(fresh frozen plasma, FFP)/凍干血漿、纖維蛋白原制品、血小板和凝血因子濃縮復合物。其可直接將參與生理止血的成分濃縮或干燥用于靜脈液體復蘇，也可作為紗布敷料的有效成分局部止血，是行軍早期應用于創傷中止血、改善戰場生存率的最為有效的手段[6]。

FFP 是用于恢復缺乏凝固因子的止血材料，但對冰凍保存和凍融設備的要求高，而不適合用于遠向作戰環境和較遠的院前環境[7]。凍干血漿作為一種有希望應用于戰場和院前環境的止血劑，目前被推薦用于戰場環境的有FLYP和LyoPlas兩種[8]。以色列國防軍在戰場上受傷時成功地使用LyoPlas[9]。與FFP相比，在院前環境中使用FLYP具有易運輸、便攜帶優點，實現了更高的纖維蛋白原濃度和更快的凝血因子 V 和凝血因子 II 的激活，縮短了輸血時間，更快達到止血效果[10]。即使已經有足夠數據支持FLYP and LyoPlas用于戰場環境，但是出于安全性和高效性的考慮，凍干血漿這類產品還需要進一步進行臨床研究[10]。

纖維蛋白原濃縮產品：纖維蛋白原可能是止血中最重要的蛋白質，通過與血小板表面的糖蛋白 GPIIb/IIIa 受體結合激活聚集血小板，并與凝血因子XIII結合促進凝血酶催化纖維蛋白原轉換成纖維蛋白[11]。盡管將纖維蛋白濃縮產品作為院前處理創傷出血的一線止血劑是有爭議的，但最近的一項隨機對照研究表明，纖維蛋白濃縮產品用于一線止血，其止血效果是優于FFP的[12]。此外，加拿大武裝部隊進行在偏遠環境作戰時采用RiaSTAP進行靜脈止血復蘇[13]。盡管FC有一定的遠程優勢適用于戰爭環境，但目前還是需要進一步臨床對照實驗驗證不同FC產品的優劣。此外，還有一些運用于傷口局部的纖維蛋白密封劑敷料，如干纖維蛋白密封敷料(dry fibrin sealant dressing, DFSD)，美軍曾投入戰場使用，效果確切，但由于化學結構松脆，制作困難且不宜長期保存，價格昂貴，且便攜性差存在潛在血源性傳播病原風險，難以大范圍配發使用[14]。而近來的Wrapclot是一種可用于戰創傷的新型三文魚纖維蛋白原敷料，其生物降解性和吸液性良好，與戰斗紗布(combat gauze)相比，在治療致命損傷的出血模型止血效果相似，但Wrapclot對于凝血因子耗竭的止血效果更好，同時，Wrapclot處理的傷口遠端缺血肢體能重建血流，遠期存活率也更高。

血小板濃縮物與合成血小板微粒：是止血復蘇治療創傷性出血的一個重要組成部分。血小板濃縮物可在室溫下儲存5～7 d，因此，在嚴峻的軍事環境中，血小板的易存儲特性極具吸引力。人體冷凍血小板，可以通過添加無菌水在5～10 min內準備靜脈輸液，可為戰斗醫療和平民急救人員提供易于使用和有效的治療，以減少各級護理中非壓縮出血造成的失血，并可能代表一種有希望用于軍事的止血劑。但其有效性和安全性缺乏臨床人體隨機對照實驗的論證和支持，目前僅有部分動物實驗循證證據，還尚存爭議。出于有限的止血和免疫原性的擔憂，促使有人開發了各種血小板樣靜脈注射合成劑，如納米合成血小板微粒[15-17]。Lavik 團隊開發了由可生物降解聚(乳酸-共甘油酸)塊聚合物核和聚乙烯乙二醇支鏈鏈接RGD 肽組成的納米粒子，可通過糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 受體與活性血小板結合[18-19]。在多器官出血的爆炸創傷小鼠模型中，止血納米粒子的靜脈注射導致短期內存活率顯著提高(爆炸后1 h)，3周無并發癥[18]。使用聚(乳酸)核代替聚(乳酸-共甘油酸)的合成血態劑在50 ℃下穩定7 d，在鼠肝損傷模型的1 h時間內仍然有效止血和提高存活率[19]。這種增加的穩定性在院前和戰場的極端環境下使用有很大的可發展性。合成血小板樣止血劑目前還處于基礎研究階段，在戰場和院前環境中的應用潛力還待更多的研究進行探討。

凝血因子復合物(prothrombin complex concentrate, PCC):有研究認為PCC在矯正創傷引起的容量丟失和紅細胞減少所致的死亡上無效，但其體積小，在院前或緊急入院時能快速獲取并及時治療，可作為創傷止血的輔助治療[20]。

2.2.2 天然活性物質主要是包括自然界的礦物質類和自然生物中提取的活性物質。如沸石類、高嶺土類、蒙脫石類等礦物質和殼聚糖類、海藻酸類等。殼聚糖類和海藻酸具有良好的生物相容性且止血性能突出，近年來成為新型戰創傷止血材料的研究熱點。

沸石類：能在數秒鐘內吸干傷口流出血液中的水分，具有快速止血能力，還能數倍提升凝血酶活性與穩定性[21]；同時吸水產熱增強血小板的凝血速度和凝聚能力，釋放鈣離子作為凝血反應的輔助因子，顯著提高大面積出血、嚴重創傷者的生存率[22]。其主要產品有止血敷料有QuickClot(QC)，2003年戰術戰傷救治委員會批準其用于阿富汗和伊拉克戰場中嚴重出血的戰斗傷員。近年來，美軍在QuickClot基礎上升級推出QuickClot-Advanced Clotting Sponge+(QC-ACS+)，作為第二代止血敷料將沸石粒包裹在松軟的紗布包內，通過預水化處理，能產生較少熱量，可減輕熱量灼傷組織，更安全的用于傷口止血,目前是美軍戰術止血戰略的重要組成部分[23]。

高嶺土類：高嶺土物理止血功能與沸石類相似，因為均屬于鋁硅酸鹽礦物質，可吸收血液中水份濃縮凝血因子，迅速啟動凝血系統[24]。由于高嶺土主要是通過激活內源性凝血途徑發揮作用，因此當大失血造成凝血因子大量丟失而繼發凝血功能障礙時，其止血效果大幅度下降[25]。其主要產品為Quick Combat Gauze(快速作戰用紗布)。QCG具有攜帶方便、操作簡單、容易儲存等特點，并在2008年入選美軍“十大頂尖陸軍裝備”[26]，被TCCC指南推薦QCG替代QC作為美軍的首選止血敷料，列裝美軍及多家北約國家軍隊。適用于創傷引起的輕、中度出血。據一項回顧性研究報道，這種止血材料有79%的止血成功率，還是有21%的失敗率[27]。

殼聚糖類：不但活化凝血因子和血小板促進凝血過程，還可通過改變細胞膜通透性來干擾細菌和真菌代謝，起到抗菌抑菌作用。美國HemCon Gauze(HC)止血繃帶屬于殼聚糖類止血敷料，適用于表面損傷和內部動靜脈大出血，美軍已在伊拉克戰爭和阿富汗戰爭中使用，對戰爭中標準紗布止血失敗的傷員繼續止血成功率為97%[28]；Hemcon chito Flex(HCF)為含殼聚糖的雙面敷料卷，研究表明HCF比標準紗布和HC都有更好的止血效果[29]。 Celox Granules(CG)呈顆粒狀，與血液接觸后可形成凝膠狀，對大動脈、創面較深的傷口止血效果好，較HCF柔軟，易去除。第三代殼聚糖止血敷料，Celox Gauze(CEG)和Hemcon Chito Gauze(HCG)將殼聚糖分散于紗布中，適用于大范圍出血的傷口，現常規用于各國軍隊和急救機構[30]。殼聚糖結合微型海綿止血敷料XStat是美軍研發的便攜止血系統，主要用于交界部位狹窄深部傷口，如鎖骨下動靜脈，止血時間可達4 h。有研究表明在進行鎖骨下動靜脈傷止血時，XStat在止血和存活率指標上優于QCG，并被2016版TCCC列為戰創傷止血推薦產品[2]。

海藻酸鹽類：海藻酸鹽具有很強的凝膠性，與高價金屬離子(如Ca2+、Mg2+等)形成相應不溶于水的海藻酸鈣和海藻酸鎂，可與血液中的鈉離子交換形成可凝膠性的海藻酸鈉覆蓋在傷口表面，而交換后的鈣離子進入到血液激活血液中的凝血成分，然后在創面處凝集形成血塊封堵破損血管，從而達到止血的效果[31]。以海藻酸鹽為原料研發的敷料還具有無毒、高吸水性、良好生物相容性、高透氧性、生物降解吸收性等特性。主要產品有Modified rapid deployment hemostat(mRDH)和Rapid deployment hemostat(RDH)。伊拉克戰爭中美軍戰地醫院使用mRDH，止血效果明顯，盡管止血速度快，但作用時間短，撤下敷料后仍會有出血可能。由于成本較高，影響了其在院前環境的廣泛使用。

2.2.3 合成高分子材料合成高分子材料是在出血控制方面的后起之秀，具有低廉的成本和較長時間穩定性的優點，還不具有天然聚合物中成分比例不穩定性、應用局限性以及種源材料可能帶來的免疫反應等缺點，對軍事止血控制方面有巨大吸引力。

CoSeal是基于聚乙烯乙二醇的合成高分子水凝膠材料，在臨床前小動脈出血模型中起到機械止血作用[32]。BioHemostat是一種微孔丙烯酰胺凝膠，不僅能激活凝血因子，還有強力吸收和膨脹止血的機械止血能力，在治療嚴重出血方面顯示巨大的潛力[33]。BioGlue主要成分為合成白蛋白-谷胱甘肽的組織密封劑，在血液存在可自組裝形成超分子凝膠止血，在美國可用于大型血管的開放性修復手術，如股動脈和頸動脈損傷修復[34]。在其他復合材料中，聚氨酯和聚丙烯材料常被用作支架浸漬殼聚糖等生物活性材料[35]，如TraumaStat，具有二氧化硅和殼聚糖以及聚乙烯三重的卓越的止血能力[36]。

PolySTAT由聚羥基甲基丙烯酸酯和纖維蛋白結合肽螯合制成。體外和體內的研究表明，通過交叉鏈接纖維蛋白用于治療大鼠股動脈損傷模型中的出血控制[37]。最近的一項研究顯示，通過沿聚合物骨干多價顯示纖維結合肽，以及每一次聚合四個肽的最佳價位，以最大限度地發揮止血功能，會增加血凝塊形成[38]。

3 我軍止血敷料

我軍研發的系列止血產品有急救殼聚糖止血海綿、聚丙烯酸樹脂止血敷料、多功能液體止血敷料、多聚糖止血顆粒、沸石止血敷料等，均有顯著止血效果[39]。其中速效止血粉“血盾”，以沸石粉為主要成分，其作用機制類似QC，研究數據顯示其能在30 s內止住動靜脈流血，目前也已正式列裝[40]。最近香港中文大學邊黎明教授團隊研發超快自凝膠/濕的粉狀粘劑用于急性止血和傷口愈合，該粉劑適于復雜目標部位的出血且有快速止血、使用方便、成本低廉等優點，是一種有前途的用于軍事和院前急救的止血材料[41]。有研究將新型彈力加壓敷料應用在門急診出血性損傷救治中，取得滿意效果[42]。

中醫藥止血材料的研發也引起廣大學者的興趣，發現理想的止血中醫藥材料很有可能作為我軍攻破現有止血材料和止血成分難關的關鍵點。如云南白藥止血配方中有三七和白芨兩種止血功能的藥材。有研究報道白芨有效組分能通過改善血小板黏附聚集,加速紅細胞的沉降率，使紅細胞凝集，形成細胞栓子，縮短凝血時間，起到止血的作用[43]。趙菲菲等[44]進一步研究發現白芨非多糖組分(BS-80EE)具有良好的止血功效，可通過促進血小板聚集和激活凝血途徑而發揮止血作用。有研究者提出進一步用白芨提取物——白芨凍干粉按照一定的比例，混合沸石添加在納米敷料上，從而改變沸石材料原本的納米結構以及它的組成成分比例，研制成新型沸石止血劑，在提高止血效果的同時解決了沸石放熱灼傷組織的問題[45]。

4 結 語

每一種院前或軍事急救的止血材料都有自己的利弊，而出血的情況基于傷害的類型、出血的嚴重程度、傷口大小和位置以及出血部位能否到達、患者的凝血功能是否有缺陷等的不同，因此具體問題更應該具體分析。即使戰創傷止血材料在過去幾十年的研究中已有突破性的進展，但目前的止血產品均離理想的止血劑標準還有很大空間。開發多樣化和更有效的止血技術和生物材料用于復雜民事和軍事創傷的出血，仍然具有巨大的挑戰性。而一些新型納米技術和靶向輸送止血劑的合成材料可能是未來止血材料的新熱點，更讓我們值得期待的是未來在出血控制上的臨床研究證據。