炎癥性腸病與妊娠及生育力評估

朱 芮，文韻玲，繆應雷

昆明醫科大學第一附屬醫院消化內科（昆明 650032）

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎癥疾病，可由遺傳、環境、免疫及腸道微生物等多種因素相互作用引起，主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn's disease, CD）。其主要臨床表現為腹痛、腹瀉、便血。在歐洲，IBD患病率普遍呈上升趨勢，過去的三十年間，丹麥CD患病率從5.2/10萬增至9.1/10萬，UC從10.7/10萬增至18.6/10萬[1]。在我國，2005—2014年間IBD患者約為35萬，至2025年，預計患者人數將達到150萬[2]。有研究顯示，IBD患者中主動避孕的比例高達17%，是普通人群的3倍[3]。對生育力的擔憂及治療方案存在的潛在風險均可成為患者主動放棄生育的原因。目前IBD患者生育率的下降，將會進一步加劇我國人口老齡化的進程，給家庭及社會帶來巨大的壓力。此外，在保證病情穩定的條件下，降低不良妊娠風險是臨床工作者面臨的挑戰。本文主要總結IBD患者妊娠及生育力的評估要點，為臨床工作者制定安全、有效的治療方案提供依據。

1 炎癥性腸病對生育力的影響

因IBD發病高峰年齡與生育年齡重疊，疾病可能對患者的生育力產生一定的影響。但研究顯示，處于靜止期且無盆腔手術史的IBD患者生育力與健康人群一致[4]。IBD患者生育率的降低可能與生育意愿降低有關[3]。血清抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）作為評估卵巢儲備的標志物，是評估育齡期女性生育力的指標之一。一項病例對照研究發現，活動期CD患者AMH平均水平（1.34±1.39 ng/mL）明顯低于緩解期CD組（3.52±2.09 ng/mL）和對照組（3.87±1.96 ng/mL）[5]。另一項研究顯示，緩解期和輕度活動IBD患者的活產率與未患IBD者相似，而中重度活動IBD患者的活產率較未患IBD者下降了21%，表明處于活動期的IBD患者生育力降低[6]。此外，抑郁、焦慮、肛周疾病、住院次數的增加同樣與生育力下降有關[4,7]。研究顯示，疾病活動期與男性患者生育力下降相關，煙草、酒精在加重病情的同時也會使男性的精子質量降低[8-9]。因此，歐洲克羅恩病與結腸炎組織（European Crohn's and Colitis Organization，ECCO）共識及我國專家共識均建議IBD患者在緩解期進行妊娠，尤其在內鏡黏膜愈合狀態下的妊娠可獲得更佳的妊娠結局[10-11]。

生物制劑的研發應用使得IBD患者的治療方案不斷革新，但仍有60%～80%的CD患者和10%～30%的UC患者最終需要手術治療。全結直腸切除回腸儲袋肛管吻合術（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）是目前UC患者手術治療的標準方式[12]。一項回顧性研究顯示，UC患者在IPAA術后生育率下降了46.5%，這可能與術后造成的輸卵管阻塞、輸卵管與盆腔粘連等術后后遺癥有關[13]。雖然手術治療后的UC患者接受輔助生殖技術的人數是未行手術治療UC患者的3倍，但其嬰兒出生率仍下降了40%以上[14]。此外，在男性患者中，IPAA術后可能會出現逆行射精或勃起功能障礙[15]。柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）等藥物的使用可能導致精子減少，因此，建議暴露于SASP的男性IBD患者在備孕期間用其他5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）進行替代治療，暴露于MTX的男性患者在備孕前停藥3個月[16]。綜上，IBD患者的生育力與疾病活動度及治療方案息息相關。

2 藥物治療

因妊娠期的特殊性，部分患者服用藥物的依從性會因對藥物的擔憂而降低，不僅導致病情的加重，還增加了自發性流產、早產、低體重兒等不良妊娠事件發生的風險。事實上，除了MTX和沙利度胺外，大多數IBD藥物在妊娠期服用的風險均相對較低。對于多數IBD患者來說，妊娠期服用藥物以維持病情穩定所獲得的益處遠超藥物帶來的不良反應。

2.1 5-氨基水楊酸

5-ASA是輕、中度UC患者誘導緩解和維持治療的傳統藥物，包括SASP、美沙拉嗪等。目前尚無證據證明5-ASA與不良妊娠結局相關[17]。因此，妊娠期間病情復發時，5-ASA可作為首選用藥[11,15]。由于SASP會干擾葉酸的吸收，因此需同時服用葉酸（2 mg/d），以減少神經管缺陷風險[11]。此外，對于美沙拉嗪緩釋片，因其含有在動物實驗中證實對生殖系統發育有不良影響的鄰苯二甲酸二丁酯，故建議妊娠期間改用不含鄰苯二甲酸二丁酯的5-ASA[11,18]。

2.2 糖皮質激素

糖皮質激素常用于急性發作及對足量5-ASA治療無效的IBD患者，其可通過胎盤轉換成無活性的代謝產物。一項針對1 490名IBD患者的研究發現，妊娠期暴露于糖皮質激素增加新生兒早產、低出生體重的發生風險，但并未排除疾病活動度對妊娠結局的影響[19]。另一項Meta分析則顯示并未發現孕期暴露于糖皮質激素將增加唇腭裂的發生風險[20]。對于中重度活動期IBD孕婦而言，服用糖皮質激素誘導緩解的益處遠超其潛在風險[10]。因此，在妊娠期病情復發時，糖皮質激素可作為首選用藥，但不能用于長期維持治療，且在使用糖皮質激素時，應密切監測孕婦血壓、血糖等指標，以便及時發現不良反應，降低不良妊娠風險[11]。

2.3 免疫調節劑

免疫調節劑已成為IBD治療的重要組成部分。常用的免疫調節劑包括硫嘌呤類、沙利度胺及MTX等，適用于對激素依賴或無效以及誘導緩解后維持治療的患者。有研究發現，妊娠期服用硫嘌呤類藥物增加患者早產發生風險，但也并未排除疾病活動造成早產的可能[21-22]。另有研究表明，硫嘌呤類藥物不會影響妊娠結局，且對后代的長期隨訪（5年）發現健康狀況并未受到影響[23-25]。綜上，建議備孕期及妊娠期間可繼續服用硫嘌呤類藥物以維持病情穩定[10]。現已明確沙利度胺及MTX的致畸性，因此，建議女性在懷孕前6個月停止服用MTX[16]。對于沙利度胺，則建議男性和女性在妊娠前都停用6個月以上[10]。雖然環孢素和他克莫司無致畸性，但是其會增加妊娠期糖尿病和高血壓的風險[26-27]。此外，關于環孢素和他克莫司在IBD患者妊娠期的使用數據仍然稀缺，因此還需進一步的研究來證明其在IBD患者妊娠期的安全性。

2.4 生物制劑

生物制劑可用于IBD的誘導及維持緩解治療。一項網狀Meta分析結果顯示，生物制劑組臨床緩解率（17.7% vs. 10.0%）、內鏡緩解率（40.4%vs. 30.0%）均顯著高于對照組[28]。目前常用于臨床的生物制劑有英夫利昔單抗（Infliximab，IFX）、阿達木單抗（Adalimumab，ADA）、維得利珠單抗（Vedolizumab，VDZ）、烏司奴單抗（Ustekinumab，UST）等。

IFX、ADA為較常見的抗TNF-α的生物制劑。IFX為IgG1單克隆抗體，隨著妊娠中期胎兒滋養細胞中Fc受體表達的增加，其穿過胎盤的數量也逐漸增加[29]。此外，妊娠中晚期暴露于IFX的患者，其體內IFX的清除率明顯低于妊娠早期和非妊娠期，在其孩子6個月大時的血液中仍能檢測到IFX的存在[30-31]。另有研究顯示，母親妊娠期暴露于IFX的兒童感染率較高[32]。因此，建議對于達到臨床緩解的IBD患者在妊娠22～24周暫停使用IFX[33]。研究顯示，妊娠期暴露于ADA并不會增加孕婦的不良妊娠風險，且其孩子出生第一年發生嚴重或機會性感染的可能性較小[34-35]。因此，妊娠期間可全程使用ADA[33]。

VDZ是一種針對整合素α4β7的人源化單克隆抗體，對于其在妊娠期使用的安全性，有研究顯示妊娠期暴露于VDZ與不良妊娠風險增加無關[36-37]。但是，一項Meta分析發現，妊娠期暴露于VDZ的孕婦發生不良妊娠的風險顯著高于暴露于抗TNF- α的孕婦[38]。因此，建議VDZ治療期間嚴格避孕，治療結束后至少18周內仍繼續采用避孕措施[33]。但若病情需要在妊娠期間進行VDZ治療時，建議在分娩前6～8周給藥，在順利分娩48 h后恢復給藥[27]。目前，VDZ在我國臨床上使用的時間并不長，因此其是否會導致后代發生嚴重感染、惡性腫瘤等不良事件仍需長期隨訪觀察。

UST是抗白細胞介素12和23的全人源化IgG1單克隆抗體。有研究顯示UST治療不會增加妊娠不良事件的風險[31]。Geldhof等研究發現，暴露于UST的孕婦其胎兒活產、自發性流產、先天性異常占比與一般人群一致，分別為71.3%、18.4%、3.8%[39]。目前關于妊娠期暴露于UST后發生不良妊娠結局的僅有個別病例報告[40]，因此，仍需收集更多關于IBD患者在妊娠期UST使用的數據，以便更加精確的評估其在妊娠期使用的安全性。綜上，對于UST維持治療的患者，可在妊娠期全程使用，因其在妊娠后期可通過胎盤，故最后一次使用應在預產期前6～10周[33]。

2.5 小分子藥物

最近，小分子藥物用于IBD的治療受到越來越多的關注。其中，托法替布是一種口服的小分子Janus激酶抑制劑，主要用于對常規治療不耐受或無效的中重度UC患者[41-42]。托法替布的無免疫原性和口服食用性，不僅大大提升了患者的依從性，而且還提高了治療效果，使其具有較大的臨床應用潛力[43]。作為一種小分子物質，托法替布可能會跨越胎盤屏障，動物實驗已證明了其具有致畸性[41]。但是，一項針對11例女性和14例男性在孕前或孕中暴露于托法替布（劑量為5 mg或10 mg，每日兩次）的研究顯示，妊娠結果包括15名健康新生兒、2例自然流產、2例藥物終止妊娠，無胎兒死亡、新生兒死亡、先天性畸形等情況，與一般人群結果相似[44]。目前關于IBD患者妊娠期使用托法替布的研究有限，因此，建議停用托法替布4周后再進行備孕，并避免在妊娠期間使用[45-46]。

3 其他治療

隨著對疾病發病機制研究的不斷深入，一些新型技術的出現，推動了IBD治療的發展。選擇性吸附粒細胞和單核細胞療法（granulocytes and monocytes absorption，GMA）為一種減少炎癥性白細胞并抑制其在腸道浸潤的非藥物治療方式，適用于糖皮質激素依賴或難治型的中重度UC患者，其治療IBD的安全性及有效性已在日本及歐洲國家的臨床試驗中得到證實[47]。但是關于GMA在IBD患者妊娠期的運用，目前僅有較少的病例報告顯示在治療中并未增加不良妊娠事件發生風險[48-49]。因GMA價格昂貴，其在我國臨床實踐中并未得到廣泛的應用，導致GMA治療IBD患者的數據非常有限，尤其針對于IBD妊娠期的治療。因此，GMA在IBD患者妊娠期的安全性及有效性還有待研究。此外，糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）為目前IBD治療的熱點之一，其已成功運用于一般人群復發性艱難梭菌的治療中。研究顯示，臨床緩解的UC患者維持FMT治療有助于維持內鏡、組織學及臨床緩解[50]。一項個案研究顯示，一名抗生素治療后仍反復發生艱難梭菌感染的女性，在妊娠18周時停用抗生素并進行了FMT治療，隨后該患者未再發生艱難梭菌感染，且在產后4個月的隨訪中，產婦及嬰兒無不良事件發生[51]。FMT作為新技術，在IBD的治療中仍處于起步階段，因此還需開展大量的前瞻性臨床研究以證實其在妊娠期使用的安全性及有效性。

4 結語

IBD的發病高峰年齡段與育齡期相重疊，導致眾多育齡期患者因對疾病認識不全面而不得不放棄生育。事實上，靜止期且無盆腔手術史的IBD患者生育力與健康人群相似，而且通過治療維持疾病穩定所獲得的益處遠超過治療產生的不良反應。除MTX、沙利度胺及小分子藥物外，大多數IBD藥物在妊娠期服用的風險都相對較低。硫嘌呤類藥物可用于妊娠維持治療；糖皮質激素及5-ASA可作為妊娠期疾病復發的首選用藥；抗TNF-α的生物制劑在妊娠期間可選用，但是IFX應在妊娠22～24周暫停使用；VDA、GMA等新型治療方式仍需大量的臨床數據以驗證其在妊娠期的安全性及對后代的遠期影響，故在妊娠期應慎重使用。做好IBD患者的孕前宣教、孕中產檢、產后隨診，提高患者對疾病的認識至關重要。同時，多學科團隊合作必不可少，應全面、科學地評估患者的生育力，根據患者孕周及病情變化不斷優化治療方案。最后，面對不斷推出的新型藥物及技術，其在妊娠期的運用經驗尚不足，還需進行大量臨床研究驗證其安全性及有效性。