硝苯地平臨床應用與劑型研究進展

赫志靜，秦懷國，常罡，顏東，黃翠萍，翟光喜

(1.山東大學藥學院藥劑學教研室，山東 濟南 250012；2.華潤雙鶴利民藥業<濟南>有限公司，山東 濟南 250200)

硝苯地平(nifedipine，NF)是一種二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。鈣通道阻滯藥廣泛應用于心律失常、高血壓、心絞痛等疾病。其能選擇性地阻斷電壓門控性Ca2+通道，抑制細胞外Ca2+內流，松弛阻力血管(小動脈)血管平滑肌，降低外周血管阻力，使血壓下降，可單獨或聯合用藥治療高血壓病[1]。近年來硝苯地平還廣泛應用于膽絞痛、腎絞痛、支氣管哮喘、痛經等的治療。

目前，市場上存在硝苯地平普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑，也有學者對硝苯地平分散片進行研究。本文將對硝苯地平的臨床用途以及不同劑型做一綜合全面的報道。

1 硝苯地平不同臨床用途

1.1 治療高血壓 硝苯地平對各型高血壓均有降壓作用，降壓作用快、強、短，但對正常人血壓影響不明顯。降壓時能反射性引起心率增快、心排出量增加、血漿腎素活性增高，但并不能抵消其直接擴血管降壓作用，加用β受體阻斷藥可以對抗這些作用并增強降壓效應[2]。對糖、脂質代謝無不良影響。

王春良[3]選擇2013年1月至2014年9月的高血壓患者90例，隨機平均分成對照組和實驗組。實驗組患者服用硝苯地平，第1周劑量為10 mg/次，1天3次，1周后改為1天1次；對照組患者服用復方降壓片1次1片，1天2次。觀察患者服藥情況，定時取藥，6個月后分析數據發現，實驗組顯效30例(66.67%)，有效13例(28.89%)，無效2例(4.44%)，總有效率95.56%；對照組顯效18例(40%)，有效15例(33.33%)，無效12例(26.67%)，總有效率73.33%。實驗組與對照組的治療效果有顯著性差異(P<0.05)，說明硝苯地平在高血壓治療方面效果良好。

在妊高癥治療中，硝苯地平單獨用藥起效較慢，效果不佳，常與硫酸鎂或α、β受體拮抗劑拉貝洛爾聯合應用以減少藥物使用劑量并增強控制血壓水平的效果。陸娟等[4]將88例重度妊高癥患者均分為兩組，對照組僅服用硝苯地平，治療組聯用硝苯地平與拉貝洛爾，觀察治療效果與母嬰結局、檢測治療前后血清同型半胱氨酸(Hcy)和C反應蛋白(CRP)水平。結果顯示，臨床治療總有效率治療組(93.18%)明顯高于對照組(77.27%)，不良母嬰結局發生率治療組(11.36%)明顯低于對照組(36.36%)，Hcy與CRP水平兩組均降低且治療組降低更明顯(P<0.05)，表明拉貝洛爾與硝苯地平聯合用藥可以明顯改善妊高癥患者的母嬰結局，取得滿意的治療效果。

1.2 治療心絞痛 心絞痛是缺血性心臟病的主要臨床癥狀，正常情況下心肌耗氧量增加可以通過增加冠脈供血而代償，但冠狀病變后由于管腔狹窄、管壁硬化及血管內皮損傷，冠脈舒張功能減弱，冠脈循環的儲備能力下降，不能滿足增加心肌耗氧量的需要，引起心肌需氧與供氧失衡，導致心肌相對或絕對缺血、缺氧，代謝產物堆積，刺激心肌神經末梢引起疼痛[5-6]。硝苯地平對血管平滑肌的舒張作用較明顯，能擴張冠狀動脈緩解冠脈痙攣，減輕患者心臟負荷，改善心肌微循環，對穩定型心絞痛伴高血壓患者效果顯著。

加米拉古麗·吉力力等[7]選取2018年4月至2019年4月的穩定型心絞痛伴高血壓患者46例，隨機分為對照組和實驗組，對照組患者以常規方法治療(對癥下藥，選用腸溶阿司匹林、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類等藥物)，實驗組患者服用硝苯地平控釋片進行治療，對比兩組患者經治療半個月后的臨床效果發現，觀察組患者治療總有效率(91.30%)明顯高于對照組患者治療總有效率(78.26%)，表明硝苯地平控釋片能有效治療穩定型心絞痛伴高血壓患者，改善患者穩定型心絞痛的臨床癥狀。

1.3 治療晚期先兆流產、先兆早產 晚期先兆流產是指在妊娠13～27周出現少量的陰道流血、陣發性下腹痛或腰痛等癥狀[8]，硝苯地平在產科晚期先兆流產臨床中得到廣泛應用。馮月華[9]選取2015年10月至2016年10月的76例晚期先兆流產孕婦，隨機分為對照組和實驗組，對照組患者給予口服鹽酸利托君治療，實驗組患者給予服用硝苯地平治療。實驗組孕婦治療后止血時間為(6.09±1.32)d，比對照組(11.01±1.91)d 更短；實驗組孕婦治療后保胎成功率為94.74%，高于對照組的76.32%，表明硝苯地平有較好的止血和保胎作用，可改善分娩結局，應用于先兆流產的治療。

硝苯地平阻斷子宮內壁平滑肌細胞中的Ca2+通道，降低細胞內Ca2+的游離濃度，使得子宮收縮頻率和幅度降低，達到延遲分娩的治療目的[10]。

先兆早產是指妊娠在28足周至不滿37足周之內出現肚子痛、子宮不規律收縮以及陰道見紅的情況，臨床上常使用抑制宮縮的方式延長孕齡，減小早產的概率[11]。如前所述，硝苯地平可使子宮收縮頻率和幅度降低，因此在臨床上廣泛用于治療先兆早產。朱平[12]選取2014年6月—2016 年6月的80例先兆早產孕婦，隨機均分成實驗組和對照組，以硫酸鎂為對照藥物，觀察硝苯地平的療效。結果顯示，觀察組的保胎成功率(77.5%)和患者孕齡延長時間(延長時間>48 h及>7 d的比率分別為30.0%、45.0%)與對照組(保胎成功率75%，孕齡延長時間分別為27.5%、42.5%)比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明硝苯地平與硫酸鎂治療先兆早產的效果相近，均可作為治療先兆早產的常用藥物。陳嘉玲等[13]也報道了硝苯地平與硫酸鎂治療先兆早產效果的對比，得到相似結論。

1.4 治療消化系統疾病 硝苯地平通過抑制Ca2+內流及胞內Ca2+釋放，使食管下端括約肌松弛以及胞內環磷腺苷含量增加，從而緩解胃腸道痙攣疼痛[14]。

謝世民等[15]報道了硝苯地平治療嬰兒嚴重腸痙攣的療效分析，選取了2010年10月至2012年10月的168例嚴重腸痙攣患兒，隨機分組，實驗組患兒給予硝苯地平治療，對照組患兒給予氯苯那敏治療，治療3 d后對比效果，發現實驗組有效率90%，對照組為75%，實驗組患兒哭鬧時間縮短了約70%，對照組縮短了約56%，具有顯著性差異，表明硝苯地平有良好的解除嬰兒腸道平滑肌痙攣作用。

另外，硝苯地平還可用于消化道潰瘍的治療。機制為阻斷消化道黏膜的血管平滑肌上的Ca2+通道，使血管平滑肌收縮程度減弱，處于相對擴張狀態，從而增加消化道黏膜血流量，提高消化道黏膜的修復能力，加速潰瘍的愈合[16]。有研究[17]將74例胃潰瘍患者隨機均分為實驗組和對照組，分別給予硝苯地平和西咪替丁治療，4周后，潰瘍治愈率達81%，且兩組藥物治療效果相近。

腸易激綜合征(IBS)是一種臨床表現為腹脹、腹痛、排便習慣和(或)大便性狀改變的腸道功能紊亂性疾病，腸道雖無器質性病變卻嚴重降低患者的生活質量[18]。硝苯地平可使腸道平滑肌收縮性下降，緩解腸道平滑肌痙攣；雙歧三聯活菌片可以補充腸道內的有益菌群，恢復患者腸道微生態平衡[19]，兩者聯用對于IBS有較好的治療效果。

吳文華等[20]選取80例腹瀉型腸易激綜合征患者，隨機均分成實驗組和對照組，對照組給予雙歧三聯活菌片治療，實驗組在對照組基礎上加用硝苯地平治療，2周后，觀察療效，停藥4周后觀察復發率。結果顯示，實驗組的總有效率為85.0%，對照組為55.0%，實驗組患者的總有效率明顯高于對照組；停藥4周后，實驗組患者復發率為17.65%；對照組患者復發率為45.45%，實驗組患者的復發率明顯低于對照組。表明硝苯地平與雙歧三聯活菌片聯用治療腹瀉型腸易激綜合征的效果較好，且能大大降低復發率。

1.5 治療支氣管哮喘 支氣管哮喘是一種常見的呼吸系統疾病，發病機制為支氣管膽堿能神經功能亢進，釋放大量乙酰膽堿，進而激活呼吸道平滑肌細胞的Ca2+通道，平滑肌收縮，引發哮喘。而硝苯地平可以抑制乙酰膽堿的作用，擴張支氣管及動脈血管，緩解哮喘[21]。

錢文潤[22]報道了硝苯地平治療哮喘的臨床效果研究，隨機分組后，對照組患者給予祛痰藥和平喘藥治療，實驗組患者在與對照組患者相同藥物治療的基礎上，加用硝苯地平進行治療，8周后觀察治療效果，對照組總有效率為64.29%，實驗組總有效率90.48%，治療效果有顯著性差異；對照組不良反應發生率為4.7%，實驗組為7.1%，無顯著性差異。說明硝苯地平對支氣管哮喘的治療效果較好。孔潔[23]報道了類似研究，實驗組患者與對照組患者治療的總有效率分別為87.5%和51.6%，治療效果有顯著性差異。在李淑平[24]的報道中，8周治療后，實驗組患者與對照組患者治療的總有效率分別為90.0%和67.5%。治療前，兩組ACT評分相當，治療后，實驗組ACT評分明顯優于對照組，且具有顯著性差異。可見，用硝苯地平治療支氣管哮喘的效果確切，安全性較高，適合在臨床上應用。

1.6 治療肝硬化 肝硬化是由一種或多種病因長期作用形成的肝損害，其臨床表現較為復雜，初期一般食欲不振、乏力、右上腹隱痛，后期則表現為因門靜脈壓力上升導致的食管胃靜脈曲張破裂出血(EGVB)、肝功能損害[25]。Ca2+通道阻滯劑硝苯地平具有抗氧化作用和降低門靜脈壓力的效果，使得擴張的門靜脈收縮，改善肝臟微循環，可應用于肝硬化的治療。

據王景景等[26]報道，將91例肝硬化合并EGVB患者隨機分為44例對照組和47例實驗組，前者給予質子泵抑制劑泮托拉唑治療，后者在對照組基礎上給予硝苯地平進行聯合治療，1周后觀察治療效果，對比止血時間、再出血率等，結果顯示，對照組總有效率77.27%，實驗組總有效率93.62%，實驗組明顯高于對照組且差異有顯著性；對照組止血時間和再出血率分別為31.72 h和27.27%，實驗組止血時間和再出血率分別為26.52 h和8.51%，可見實驗組止血時間明顯縮短、再出血率顯著降低，說明泮托拉唑與硝苯地平聯合治療肝硬化合并EGVB的效果良好。Uehara等[27]報道，Ca2+通道阻滯劑不僅能夠止血，且可在一定程度上預防再出血，這與上述實驗結果也相吻合，但其具體機制仍不明確。

1.7 治療糖尿病腎病 糖尿病腎病主要指糖尿病性腎小球硬化癥，一種以血管損害為主的腎小球病變[28]。糖尿病患者早期腎小球濾過率增加，出現微量蛋白尿，后期出現持續蛋白尿、水腫、高血壓，進而導致腎功能不全甚至尿毒癥，嚴重者危及生命。硝苯地平可以作用于腎小管上皮細胞、增加心房鈉尿肽分泌、加強腎小球的過濾，且硝苯地平能夠改善線粒體鈣負荷對腎小球的損害，減慢腎小球硬化進程，故可應用于糖尿病腎病的治療[29]。

胡薇薇[30]研究了前列地爾聯合硝苯地平用藥對糖尿病腎病患者血清中Cys-C、Hcy、TGF-β1的影響。將89例糖尿病腎病患者隨機分為45例對照組和44例實驗組，前者進行纈沙坦聯合硝苯地平治療，實驗組進行前列地爾聯合硝苯地平治療，8周后，測定兩組患者血清相關指標和腎功能指標進行效果比較。治療前，對照組患者血清中Cys-C、Hcy、TGF-β1的含量分別為21.08 μmol·L-1、2.11 mg·L-1、284.31 pg·mL-1，實驗組分別為21.07 μmol·L-1、2.12 mg·L-1、285.07 pg·mL-1，兩組無顯著性差異；治療后，對照組患者血清中Cys-C、Hcy、TGF-β1的含量分別為15.34 μmol·L-1、1.69 mg·L-1、201.36 pg·mL-1，實驗組分別為11.60 μmol·L-1、1.48 mg·L-1、155.71 pg·mL-1，均有明顯下降，且實驗組下降更為明顯，兩組結果有顯著性差異。實驗組腎功能指標Alb、BUN、Ser均優于對照組。說明前列地爾聯合硝苯地平治療可以顯著降低患者血清因子從而保護腎功能不被損害。

1.8 治療慢性腎炎 慢性腎小球腎炎簡稱慢性腎炎，臨床表現為高血壓、血尿、蛋白尿、水腫等[31]。硝苯地平可使得血管平滑肌細胞內Ca2+濃度下降，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，從而增加腎臟的血流量；且硝苯地平可減少生長因子對細胞的有絲分裂，從而減輕腎臟內部的炎癥反應，延緩腎臟硬化進程，同時可有效降低慢性腎炎的發生率，因此可用于慢性腎炎的治療[32]。

據宋瑞龍[33]研究報道，47例患有慢性肝炎的患者給予硝苯地平治療2個月，測量患者治療前后腎功能的變化情況，結果顯示，治療前患者血清中BUN、SCr、ALB分別為13.98 mmol·L-1、152.37 μmol·L-1、50.25 g·L-1，治療后下降為10.65 mmol·L-1、126.98 μmol·L-1和48.65 g·L-1，這些指標的下降說明硝苯地平對于腎臟功能的改善有一定效果，但療效有待提高。

1.9 治療紫癜性腎炎 紫癜性腎炎是過敏性紫癜的基本癥狀，目前臨床實踐發現硝苯地平與肝素聯合治療紫癜性腎炎的效果較好[34]。

據王賽[35]報道，選擇52例紫癜性腎炎患者，隨機均分為實驗組和對照組，在基礎治療的基礎上，實驗組加以肝素和硝苯地平聯合治療。對照組患兒出現腎炎的時間平均為32.8 d，90.1%的患兒在3個月內發生腎炎,其中54.5%的患兒在 1個月內就出現了腎損害；實驗組患兒出現腎炎的時間平均為82.4 d，發病3個月內發生腎損害者只有1例，說明實驗組明顯延緩了腎炎進程且降低了紫癜性腎炎的發生率，對腎臟具有保護作用。

1.10 治療腎絞痛 硝苯地平可以降低泌尿道平滑肌細胞中的Ca2+濃度，使得泌尿道平滑肌松弛，同時抑制乙酰膽堿的釋放從而抑制輸尿管的收縮，因此可應用于泌尿系統結石導致的腎絞痛治療[36]。鄧道華[37]選取80例腎絞痛患者，隨機均分為實驗組和對照組，對照組給予吲哚美辛治療，實驗組在對照組基礎上加以硝苯地平治療。結果顯示，實驗組有效率97.5%，對照組82.5%，具有顯著性差異，說明硝苯地平在解除泌尿道平滑肌痙攣方面具有較好的效果。常莉等[38]將42例腎絞痛患者隨機分為兩組，一組給予硝苯地平治療(A)，一組給予阿托品加鹽酸哌替丁治療(B)，兩組的總有效率分別為81.8%和85.0%，無顯著性差異，但B組出現嗜睡、頭痛、心悸、口干等不良反應的例數明顯多于A組且具有顯著性差異，說明硝苯地平不僅具有較好的解除腎絞痛作用，且不良反應少、用藥安全、患者生活質量高，適合臨床應用。

1.11 治療癲癇 Ca2+參與了癲癇的發生和發展過程，細胞外Ca2+通過鈣通道進入神經元，導致電壓門控性鈉通道的開放。Na+的內流會引起重復動作電位的產生，從而引起癲癇發作。因此，如果能通過鈣通道阻滯劑阻斷鈣通道來阻止Ca2+流入神經元，癲癇發作活動就可以被阻止[39]。Wari等[40]對鈣通道阻滯劑硝苯地平與丙戊酸鈉(具有多種作用機制的廣譜抗驚厥藥)在MES和PTZ誘導的白化大鼠驚厥中的抗驚厥活性進行了評估和比較，結果發現，在MES模型中，硝苯地平劑量為5 mg·kg-1時可顯著縮短HLTE期(由13.66 s到8.16 s)、驚厥持續時間(由32 s到20.5 s)和CT后抑郁，P值<0.001；PTZ模型中，硝苯地平5 mg·kg-1劑量組癲癇潛伏期明顯延長，驚厥持續時間和發作后抑郁期明顯縮短，P值<0.001。硝苯地平與丙戊酸鈉相比具有中等程度的抗驚厥活性。

1.12 治療痛經 硝苯地平可降低子宮平滑肌細胞內的Ca2+濃度，阻斷細胞的收縮耦聯過程，抑制子宮平滑肌的收縮，緩解痛經。李玉香等[41]以布洛芬為對照藥物，研究了維生素K3和硝苯地平聯合治療原發性痛經的效果，結果表明，實驗組總有效率98.75%，對照組81.25%，說明維生素K3與硝苯地平具有協同作用，聯合應用顯著增強了緩解痛經的效果。張文[42]報道給128例痛經患者口服硝苯地平30 mg，結果102例患者服藥20～40 min后癥狀基本消失，18例服藥60 min后好轉，8例需二次服藥，表明硝苯地平作為口服鎮痛藥對于痛經的治療效果顯著，且不良反應未觀察到。

1.13 治療肛裂 肛裂是一種由肛門內括約肌痙攣和肛管后中線供血不足所致的缺血性潰瘍。Klin等[43]回顧了2003—2012年間106例小兒急性肛裂治療的病例，評價硝苯地平凝膠聯合利多卡因治療兒童急性肛裂的療效和安全性，其中99例患者完成了硝苯地平凝膠聯合利多卡因4周療程(93.40%)，裂隙完全愈合，且復發率很低(6.60%)，說明0.2%的硝苯地平聯合利多卡因治療小兒肛裂療效顯著，未觀察到不良反應。Shrestha等[44]選取90例肛裂患者并隨即均分成兩組，一組給予硝酸甘油酯軟膏治療(A)，另一組給予硝苯地平軟膏治療(B)，比較兩組的頭痛發生率、愈合和復發率，發現A組16.6%的患者出現頭痛，B組則只有6.9%；A組愈合率為60%，B組為82.5%。說明在硝苯地平在頭痛、依從性、愈合及復發方面均優于硝酸甘油酯。

1.14 治療腫瘤 硝苯地平在肺癌、卵巢癌、結腸癌、肺癌中均表現出一定的抗腫瘤作用。Wu等[45]的研究表明，鈣通道的異常激活在大腸癌的發生、發展和轉移中起著重要作用。硝苯地平抑制Ca2+內流，從而損害NFAT2的去磷酸化激活和易位，阻止下游信號分子MMP2、TWIST1和COPS5的轉錄激活，進而抑制結直腸癌的增殖和轉移。此外，硝苯地平可以降低結直腸癌細胞上PD-L1和CD8+T細胞上PD-1的表達，并重新激活了腫瘤免疫監測，這可能會刺激或增強基于PD-1的抗腫瘤免疫治療。

周程等[46]研究了硝苯地平對肝癌細胞Huh-7增殖和自噬作用的影響，發現硝苯地平對Huh-7細胞的抑制增殖作用呈時間、濃度依賴性，并通過Western blot、激光共聚焦顯微成像實驗證明抗腫瘤機制為硝苯地平上調Beclin 1蛋白、促進Huh-7細胞自噬小體的形成。

1.15 治療青光眼 青光眼是一種以高眼壓為特征的慢性眼病，可引起嚴重的眼部并發癥，導致視力下降。硝苯地平可有效降低眼內血管平滑肌血管擴張引起的眼壓升高。El-Feky等[47]用冷卻法制備了負載硝苯地平的原位熱敏凝膠，在體內應用的結果顯示，與市售常規滴眼液相比，眼壓降低了45.83%±2.91%。制備的硝苯地平原位凝膠證明了其局部給藥的能力，由于眼部停留時間延長，給藥頻率降低，從而可以提高患者的接受度、增強治療效果。

2 硝苯地平不同劑型

2.1 硝苯地平緩釋片、控釋片 硝苯地平緩釋片、控釋片是市面上較為常見的劑型，進入到機體中均能長時間保持有效血藥濃度，屬于長效藥。郭維瓊[48]對這兩種硝苯地平片劑治療高血壓的效果進行了研究，結果顯示，兩組患者治療后在血壓水平、血生化指標、用藥不良反應發生率的差異比較上均不具統計學意義(P>0.05)，表明這兩種片劑均可有效治療高血壓。

緩控釋片劑的優點是可以延長給藥間隔時間、減少服藥頻率、能維持平穩的血藥濃度以及提高患者的順應性，不足是這種劑型臨床應用中對劑量調節的靈活性較低、不能靈活調節給藥方案，以及起效較慢、不能用于急救；此外，硝苯地平緩控釋片劑制備過程需先采用固體分散體技術，較為復雜。

2.2 硝苯地平緩釋滴丸 硝苯地平緩釋滴丸是近年來新發展的一種劑型，其制備步驟為將緩釋材料、載體材料共同加熱熔融后，將硝苯地平加入，混合液滴入不相混溶的冷凝液中，最后收縮為硝苯地平緩釋滴丸。與硝苯地平緩控釋片劑相比，該劑型制備工藝簡單，為硝苯地平緩控釋制劑的研究提供了新的思路。

杜麗等[49]對緩釋載體材料、載體用量、PEG4000與PEG6000比例、載藥量進行篩選，以體外釋放行為為考察指標，確定了占總質量9%的硬脂酸為緩釋載體材料，PEG4000∶PEG6000為1∶2，載藥量為25%時，硝苯地平緩釋滴丸符合緩慢釋放的特征。

2.3 硝苯地平分散片 硝苯地平分散片在體內能迅速崩解并均勻分散，釋藥快，屬于速效藥物。王姿婧[50]設計了一種用固體分散體技術增加硝苯地平溶解度的硝苯地平分散片，篩選出最優處方并探究其穩定性，結果顯示加入崩解劑CMS-Na和PVPP的固體分散體與常規硝苯地平片劑相比，溶出行為顯著改善，10 min即達溶出峰值，而等量的市售片劑需60 min。快速崩解的硝苯地平分散片可以用于急救，臨床應用前景較好。

2.4 硝苯地平固體自微乳化制劑 Bindhani等[51]以亞麻籽油為油相，吐溫80為表面活性劑，PEG400為助表面活性劑，制備了硝苯地平的固體自微乳化給藥系統，以達到提高硝苯地平溶解度和溶出度的目的。DSC和XRD結果表明，處方中的藥物為無定形態；掃描電鏡觀察結果顯示藥物分布均勻、表面光滑；體外溶出度研究表明，該制劑使硝苯地平的溶出度提高了98.70%(純藥物釋放度僅為6.72%)。結果說明固體自微乳化給藥系統在提高溶解度和藥物釋放度的同時，也提高了制劑的穩定性。

2.5 硝苯地平脂質體 Bi等[52]采用甲醇注射噴霧干燥法制備硝苯地平前體脂質體以改善硝苯地平的口服生物利用度，采用響應面法優化處方以提高硝苯地平的包封率。形成前體脂質體后，硝苯地平的溶解度提高了24.8倍；體外釋放實驗顯示，硝苯地平前體脂質體具有控釋作用；在體內，口服硝苯地平前體脂質體的濃度-時間曲線下面積是硝苯地平的10倍左右，硝苯地平的消除半衰期從1.6 h增加到6.6 h，說明硝苯地平前體脂質體能顯著提高硝苯地平的生物利用度。因此前體脂質體是一種很有前途的口服給藥系統，值得進一步研究。

2.6 硝苯地平凝膠制劑 Bagci等[53]制備了含有硝苯地平的直腸用親水性、親油性凝膠并探究其性質，發現親油性凝膠表現出觸變行為，具有塑性流動特性和較高的黏度；反復凍融循環使親油性凝膠的微觀結構和性質發生顯著變化；而親水性凝膠的黏度隨聚合物、三乙醇胺和水的用量增加而增加；這些凝膠具有塑性流動，無觸變行為。

徐超斗等[54]用滴制法制備了硝苯地平海藻酸鈣凝膠緩釋微丸，并研究了該制劑在不同pH條件下以及不同制劑在相同pH條件下的體外釋放曲線，發現該制劑在低pH下幾乎不溶脹，在pH 6.8的PBS中溶脹、崩解，12 h藥物累積釋放率達92.5%，說明該制劑的藥物釋放行為與介質pH有關；與常規緩釋片相比，該制劑的釋放均勻，維持時間更長(達10 h)，緩釋效果更好。

2.7 硝苯地平滲透推-拉制劑 Inan等[55]比較了硝苯地平速釋制劑和滲透推-拉制劑在治療先兆早產方面的作用，發現兩組患者在延長妊娠48 h以上或7 d以上、剖宮產術后總天數、分娩周數等方面無顯著性差異，表明硝苯地平的速釋制劑和滲透推-拉制劑治療先兆早產的效果相似。硝苯地平的滲透推-拉制劑由于其易于使用和劑量不會過載，可能成為一種替代性的藥物。

2.8 硝苯地平乳膏 口服硝苯地平與全身不良反應相關，因此局部經皮給藥可以降低藥物的不良反應。然而，硝苯地平易于被光分解，阻礙了經皮給藥的發展。Wasan等[56]在硝苯地平乳膏中加入抗氧化劑蘆丁和槲皮素，研究其對于硝苯地平乳膏光穩定性的改善，結果發現加入0.5%(W/W)的槲皮素顯著改善了硝苯地平的穩定性，紫外線照射3 h后，從原始藥物濃度的40%(不含槲皮素)提高到了77%(含槲皮素)。該種方法使得硝苯地平可以實現經皮給藥，對于其不良反應的減少具有重要意義。

3 總結

硝苯地平作為Ca2+通道阻滯劑，不僅可以抑制平滑肌細胞外Ca2+內流，還可以抑制細胞內儲存Ca2+的釋放，降低胞內Ca2+濃度，使平滑肌松弛，可單獨或聯合其他藥物應用于高血壓、心絞痛、腎絞痛、腎炎、早產、青光眼、胃腸道痙攣等多種疾病的治療，極大拓寬了硝苯地平的臨床應用范圍，節約了研發新藥的時間和成本。

除了普通制劑，目前硝苯地平開發出了多種緩控釋制劑、速釋制劑、透皮制劑等，改善了硝苯地平的溶解性，并能根據患者病情需要合理選擇劑型，使得患者達到并維持有效血藥濃度的時間合適，增加了用藥的靈活性和患者的依從性。相信未來硝苯地平還會有更多新的用途與劑型，為合理用藥做出更大的貢獻。