長島型掌跖角化癥的研究進展

王昕怡 李 明

上海交通大學醫學院附屬新華醫院皮膚科，上海，200092

長島型掌跖角化病(Nagashima-type palmoplantar keratosis，NPPK)是東亞地區最常見的掌跖角化病(palmoplantar keratosis，PPK)，是一種常染色體隱性遺傳非表皮松解性掌跖角化病。Nagashima等[1]在 1977 年首次描述了這種疾病，將其歸納為掌跖角化病的一種亞型。NPPK顯示出與梅勒達病(Mal de Meleda，MDM)相似的發病部位，但其疾病表型要輕得多。 2008年， Kabashima等[2]向國際社會介紹了NPPK ，詳細描述了疾病表型，他們提出 NPPK 是一個獨特的臨床疾病，因為在NPPK患者中未發現MDM致病基因 SLURP1 的存在突變。2013年，Kubo等[3]學者通過全外顯子組測序，最終在13例無相關性的日本NPPK患者中確定了存在于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族Serpins成員絲氨酸蛋白酶抑制劑 B7 (SERPINB7)中的致病基因突變，并進一步將NPPK確定為一種新的疾病。

1 流行病學

目前絕大多數的NPPK病例都由日本及中國醫生報道，其余如韓國[4]等也有部分病例報道。據估計，NPPK的患病率在日本人群中約為1.2/10,000，在中國人群中約為3.1/10,000，在非亞洲人群中約為0.5/100,000,000[3]。臨床觀察顯示男性和女性之間發病沒有差異，疾病嚴重程度沒有季節性變化[1]。NPPK是東亞人群最常見PPK類型，非亞洲人群中仍以其他類型PPK為主。然而值得關注的是 2020 年，芬蘭的Katariina等[5]報道了3例NPPK非亞洲患者，為非亞洲人群的NPPK診斷提供了新的思路。

2 遺傳背景

2013年，日本學者Kubo等研究發現了在NPPK患者中SERPINB7基因的最后一個外顯子存在c.796C>T無義突變，并且指出c.796C>T和c.218_219 del2ins12是日本人群中NPPK的主要突變種類[3]。這一結論之后被中國和日本等地報告的基因診斷病例所證實，即無義突變c.796C>T是NPPK致病基因亞洲人群的始祖突變。值得注意的是，2020年，芬蘭學者的Katariina等[5]報道了3例非亞洲NPPK患者，全外顯子組測序顯示在外顯子8上的純合突變 c.1136G>A編碼了SERPINB7的倒數第二個氨基酸，而這在亞洲患者中并未被發現，提示該突變為非亞洲人群中的一個始祖突變。

迄今為止，已經有100余例通過基因診斷的NPPK病例被報道，這些病例與15種不同的致病性SERPINB7純合或復合雜合突變相關[1]，其中包括最流行的始祖突變(c.796C>T)和其他可能熱點突變，包括c.122_127delTGGTCC、c.218_219delAGinsTAAACTTTACCT (c.218_219del2ins12)、c.271delC、c.336+2T>G、c.382C>T、c.455-1G>A、c.455G> T、c.522-523insT、c.522dupT、c.635delG、c.650_653delCTGT、c.830C>T、c.1136G>A和c.5252T[1,3-15]，以及數據庫中歐裔美國人和非芬蘭歐洲人可能的致病突變c.309delT[1,16]。

3 發病機制

SERPINB7位于染色體18q21.3上，由八個外顯子組成，有三個不同的轉錄本。起始密碼子位于2號外顯子，終止密碼子位于8號外顯子，其轉錄物編碼380個氨基酸的蛋白質。SERPINB7是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族Serpins的一員，Serpins為絲氨酸蛋白酶抑制劑，通過與目標蛋白酶形成共價復合物從而不可逆地抑制蛋白酶活性，其蛋白酶抑制活性取決于與目標蛋白酶形成共價鍵的反應位點環[17]。SERPINB7形成一個分支-B serpin基因簇，該基因簇被認為可能與保護細胞免受外源性和內源性蛋白酶介導的損傷相關[18]，其反應位點環的中心(P1-P1’)位于SERPINB7的347-348號氨基酸。研究者預測在突變蛋白中，整個反應位點環都不存在(P17-P5′，對應于SERPINB7的氨基酸區域331-352)[3]。因此，所有SERPINB7突變都有可能導致SERPINB7蛋白酶抑制活性的完全喪失。各種蛋白酶存在于顆粒層和角質層中[22-24]，此外，表皮受到來自細菌、真菌、病毒、花粉和屋塵螨的各種外源蛋白酶和來自浸潤細胞的內源蛋白酶的攻擊[23]，而功能性 SERPINB7 的喪失可能會導致顆粒層和角質層中目標蛋白酶的過度激活，從而致病。

4 臨床表現

NPPK的典型特征是超出掌跖皮膚掌緣的角化過度[3,7]，表現為界限清楚的掌跖部位彌漫性角化過度伴發紅，擴展到手掌和足背部以及跟腱區域。肘部和膝蓋常受累，手掌和跖部多汗癥的頻率很高，從而引起足癬以及不良氣味的高發生率[2,25]。此外，也有報道過涉及四肢和腰部廣泛的紅斑角化[19]，可能是NPPK的非典型表現。各有一例疑似NPPK或者MDM的病例被報道存在耳朵[20]的角化過度和甲營養不良[21]。

NPPK患者患病部位在接觸水后10 min內，受影響區域會出現白色海綿狀變化。患者的損傷皮膚的平均經皮水流失(TEWL)值高于NPPK個體的非損傷皮膚或正常健康對照的相應皮膚區域，表明NPPK損傷皮膚特別促進了水滲透到角質層中[3]。

NPPK 中的角化過度是輕度和非進行性的，從而從臨床上和更為嚴重的MDM相鑒別。盡管已經報道了受影響皮膚區域的輕度T細胞浸潤[26]，但皮膚發紅和角化過度的病理生理學仍然是非特異性的。與梅勒達病、肢端角化癥等相區別的是，其他彌漫性PPK顯示出比NPPK更嚴重的特征，如屈曲攣縮及自發性截肢等[27]，NPPK則僅表現為輕度非進行性的角化過度，未見屈曲攣縮或收縮帶等表現。

5 治療

盡管NPPK相較于其他類型掌跖角化病來說其臨床表型更溫和，并且表現出非進行性的疾病進展，長期預后良好[11]，但由于亞洲人群中始祖突變(c. 796C>T)等位基因基因頻率高，仍需要有效的治療[1]。同時，安徽醫科大學第一附屬醫院的一項問卷調查結果顯示，346例掌跖角化病患者中，84.68%的患者表現出不同程度的心理負擔[15]。而對于NPPK患者由于多汗、異味容易帶來不適和社交心理負擔，特別是兒童及青少年患者，標準化治療的提出也是亟需的。遺憾的是，目前尚無NPPK的標準治療選擇。目前主要通過使用局部維生素D3和/或局部角膜溶解劑(包括5%、10%水楊酸、10%尿素和阿達帕林等)減少角化過度癥狀[2]。多汗癥和異味帶來的困擾可以通過局部外用10%硫酸鋁鉀洗劑和2.5%過氧化苯甲酰凝膠來緩解[12]。當NPPK合并真菌感染時則需要應用抗真菌藥物治療。因為NPPK患者受影響區域有T細胞浸潤，有研究證明免疫抑制療法(如0.1%他克莫司軟膏)相較于糖皮質激素對于治療NPPK患者的紅斑角化具備更大潛力[26]。

慶大霉素，特別是慶大霉素B1，誘導無義突變的通讀[28]。NPPK患者病變部位的細胞可以通過繞過終止密碼子，插入隨機氨基酸，并干擾mRNA的校對能力來表達全長蛋白質[29]。結合前述SERPINB7在顆粒層的角質形成細胞中高度表達的發現，局部應用通讀促進化合物可以誘導NPPK患者全長蛋白質合成。基于上述發現，Ohguchi等[28]于2018年研究了慶大霉素在NPPK治療中的作用，發現慶大霉素可以促進SERPINB7 cDNA中c.796C>T的通讀。0.1%濃度的慶大霉素軟膏連續4周應用于手掌局部病損處，每天使用2次，每次使用0.5 g，可以有效降低NPPK患者皮損角化過度的程度，但不能有效改善紅斑。推測原因是完全治愈疾病需要更多的SERPINB7合成，或者慶大霉素誘導的SERPINB7沒有完全發揮作用。介于氨基糖苷類抗生素存在潛在耳毒性和腎毒性，局部小劑量應用慶大霉素是顯著而相對安全的。本課題組[30]于2018年納入了20例基因診斷為NPPK的患者，并進行了為期30天的雙盲隨機對照研究，發現和安慰劑相比，慶大霉素軟膏對于角化過度癥狀和異味有明顯改善，且0.1%和0.3%兩種濃度無統計學差異；但對紅斑癥狀的改善不明顯。這提示慶大霉素軟膏對于治療NPPK具有潛力并有待進一步探索。

6 總結

長島型掌跖角化癥是亞洲最常見的掌跖角化癥類型，其整體表現出相對輕的臨床表型和較好的預后，可以通過臨床癥狀、病理及基因檢查來進行診斷，暫時缺乏標準化治療。研究發現不同濃度的慶大霉素軟膏在治療該病中具有良好的效果，未來需要更多樣本的對照研究來評估慶大霉素等治療NPPK的安全性，并對診療進行進一步完善。