中藥顆粒劑生產工藝的研究進展

黃鴻敖 符軍 韋世民 林憶龍 羅森銘

廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院 廣西 南寧 530011

中藥顆粒劑最早出現于上世紀70年代，其主要是指通過相應設備及工藝提取中藥材中的有效成分并混入適合的輔料制成干顆粒狀藥物[1-2]。中藥顆粒劑不僅具備湯劑能夠被人體快速吸收的特點，并且與傳統湯劑、酒劑等劑型相比，方便攜帶，可隨時服用，同時與片劑相比具有更高的生物利用度，且制備工藝更加簡單，因此目前該劑型已廣泛應用于臨床中，受到了醫師及患者的一致好評[3]。早期制造生產中藥顆粒劑時由于所用材料多含藥材細末，因此通常情況下多依據以往經驗確定生產工藝[4]。近些年來隨著對制劑質量的要求日益趨于嚴格，再加上新技術、新設備及新輔料的廣泛應用，在很大程度上促進了中藥顆粒劑生產工藝的發展。重要配方顆粒目前已經成為中藥顆粒劑的主要發展方向，并且國家有關部門明確規定了中藥顆粒有效成分的含量，這使中藥顆粒劑的質量及用藥安全性得到了進一步的保障?；诖?，本文對中藥顆粒劑生產工藝的進展進行了研究，現報告如下。

1．中藥顆粒劑的提取工藝

榮云龍等[5]指出制備生產中藥顆粒劑的關鍵在于有效提取、濃縮原藥材。最初主要通過煎煮法、蒸餾法、浸漬法等提取中藥有效成分，目前煎煮法仍是較為常用的提取方法，但是該方法效率較低，浸出率僅略高于50%，因此主要用于提取部分具有較強水溶性的中藥有效成分。近些年來隨著多種新技術、新設備的逐步應用，使中藥顆粒劑的質量得到了明顯提升。其中，以超濾膜作為分離介質的膜分離技術能夠將不同分子量的分子有效分離；大孔樹脂吸附分離技術能夠利用特殊的吸附劑選擇性吸附中藥煎液中的有效成分，并將其中的無效成分祛除；超臨界流體萃取法具有較高的提取效率，在脂溶性、小分子量的中藥物質提取中應用廣泛；超聲提取法能夠利用超聲波使溶劑穿透力增大，使藥物溶出速度提高，從而使提取時間縮短，能夠使藥物提取效率顯著上升[6]。除該方法外，微薄輔助萃取技術、分子蒸餾技術等都能夠使提取效率大幅提高。

2．中藥顆粒劑的純化濃縮工藝

2.1 中藥顆粒劑的純工藝

中藥的純化工藝與有效物質的分離存在密切聯系，其中水提醇沉法是應用較為廣泛的純化工藝。中藥水提取具有大劑量、不穩定及易吸潮等特點，這在很大程度上提高了中藥制劑成型的難度，并且會不同程度的損失有機酸、生物堿等活性成分，其中損失最多的物質主要是多糖和微量元素[7]。近些年來開始通過絮凝沉淀法、超濾法等新技術對中藥有效物質進行純化濃縮。其中，絮凝沉淀法是指在中藥水提液中加入絮凝劑，通過電中和及吸附作用，使蛋白質、樹膠等攜帶負電的親水膠體粒子沉淀，從而對中藥物質進行分離、純化；超濾法是指利用孔徑小于0.1μm的超濾膜將大于膜孔的微粒及微生物有效去除，該方法具有較高的純化效率，且耗能較少，不會產生二次污染[8]。除此之外，大孔樹脂吸附法也是一種比較常用的純化工藝，該方法主要利用白色球形顆粒狀物分離、純化天然產物，對水溶性化合物的純化效果尤佳。

2.2 中藥顆粒劑的濃縮工藝

李玥等[9]指出在有效提取、濃縮中藥后，如何將其濃縮成浸膏以滿足生產所需，與之后制粒工作的順利開展關系密切。若稠浸膏相對密度較小，則制粒時加入的輔料越多，服用劑量越大；若稠浸膏相對密度較大，則制粒時加入的輔料越少，服用的劑量越小。目前，在實際的生產過程中多采用相對密度在1.30-1.35之間的稠浸膏，需要注意的是在對稠浸膏相對密度的上限進行確定時應對生產設備的濃縮能力進行充分考慮。另外，在對不同中藥稠浸膏的相對密度進行確定時要對其藥材成分的性質進行充分考慮，從而使服用劑量的穩定性得到充分保障。若藥材中含有較多黏性成分，則可以在合理范圍內降低稠浸膏的相對密度，若為一般藥材則可以適當增大稠浸膏的相對密度。在制作軟材時若要使用黏性較大的稠浸膏，可以取適量乙醇將稠浸膏調濕，若稠浸膏的黏度較高，則可相應提高所用乙醇的濃度。降低稠浸膏黏度，能夠將稠浸膏與輔料攪拌的更加均勻，便于制粒，且能夠使制得較為均勻的顆粒。

3．中藥顆粒劑的制備工藝

3.1 選用輔料

3.1.1 稀釋劑

淀粉、蔗糖等均為常用的稀釋劑，但蔗糖具有較強的吸濕性，因此目前多以乳糖代替蔗糖。乳糖遇水易溶，具有較為穩定的化學性質，不會產生吸濕作用，因此與中藥藥物混合后不容易發生化學反應，不會明顯影響主藥含量測定。除乳糖外，此類輔料還包括木糖醇、甘露醇等。

3.1.2 崩解劑

由于中藥浸膏通常具有較大的粘度，因此往往需要加入淀粉作為崩解劑使中藥顆粒劑的崩解度及釋放度提高。其中，羥甲基淀粉鈉、 微晶纖維素是最為常用的崩解劑。微晶纖維素能夠使顆粒的吸濕性大幅降低，從而提高藥品的穩定性[10]。羥甲基淀粉鈉的潤濕性、膨脹性良好，特別是在中藥醇提物中應用該物質能夠取得更好的效果。

3.1.3 潤濕劑與粘合劑

通過潤濕劑與粘合劑能夠濕潤、粘合藥物細末制成顆粒，使用該類輔料時要注意對其濃度、種類等因素進行充分考慮。早期多使用含水的潤濕劑，導致顆粒粘性較差，而對含有較多浸膏的原料用水進行潤濕會產生結塊現象，因此目前使用的粘合劑多為乙醇。乙醇作為粘合劑在使用時要對其用量及濃度進行嚴格控制，同時制粒過程中要快速攪拌，使揮發減少。

3.2 制法工藝

3.2.1 干法制粒工藝

干法制粒工作是指將適宜的敷料與干燥的浸膏粉末混合，通過加壓將其壓縮成片狀，之后按照所需顆粒的大小將其重新粉碎。利用該方法制備中藥顆粒的過程中不需要加入任何液體，藥物粒子間僅依靠壓縮力結合在一起形成顆粒[11]。利用該方法制得的顆粒大小均勻，且質量相對穩定，具有良好的溶出性與崩解性，在遇水易分解藥物及熱敏物料的制粒過程中該方法應用廣泛。

3.2.2 濕法制粒工藝

早期濕法制粒技術多以淀粉、糖粉等為輔料，且大多憑經驗確定輔料用量，因此制得的顆粒質量難以得到充分保障。針對這種情況，近些年來通過均勻設計等優選實驗對顆粒質量與輔料種類、用量及制粒攪拌時間等因素之間的關系進行考察，同時對濕法制粒的相關技術參數通過顆粒得率、脆硬度等指標進行評估和篩選使濕法制粒的質量得到了有效提升。但是由于濕法制粒需要經過多道程序，花費較長的時間，因此該方法不宜應用在對濕熱比較敏感的藥物中[12]。

3.2.3 流化制粒工藝

流化制粒工藝的出現及應用使輔料用量明顯下降，顆粒中浸膏含量大幅提升至50%-70%，在制粒過程中與噴霧干燥技術相結合能夠降低60%以上的用糖量，并且制得顆粒具有良好的穩定性。在利用該方法進行制粒時需要對相關技術變量與顆粒成型物理性質之間的關系進行研究分析，并通過顆粒流率、顆粒粒度分布等指標對浸膏液噴入速度、噴嘴位置等變量因素的影響進行考察。目前，大部分采用流化制粒工藝的企業主要使用沸騰一步制粒機進行中藥顆粒制備工作，能夠一步完成制粒、干燥工作，省時省力，且具有良好的流動性及較高的生產效率，不會造成太大的污染，同時在生產過程中便于進行自動控制[13-14]。

3.2.4 噴霧制粒工藝

噴霧制粒工藝是指在有熱氣流的環境中使用霧化器噴灑藥物溶液或混懸液，從而快速烘干水分將其制成干燥的顆粒。利用該方法能夠在非常短的時間內完成濃縮、干燥及制粒等料液制粒的整個過程，可制成球形顆粒[15]。由于水分占料液的70%-80%以上，制備過程中需要消耗大量的熱量及干燥介質，因此所制得的球形顆粒往往不均勻[16]。

4．結論

綜上所述，中藥顆粒劑具有攜帶方便、免煎煮、便于配伍等優點，且隨著科學技術的發展，相關生產工藝的進步，進一步降低了中藥顆粒劑的生產成本，這在很大程度上推動了中藥顆粒劑的進一步發展，需要注意的是未來還要重視中藥輔料的開發研究，豐富輔料種類，從而進一步促進中藥顆粒劑的推廣和應用。