伴多器官結構及功能損傷的Loeffler心內膜炎病案1例

張守嶺 鄭亮 陸峰

Loeffler心內膜炎男性較多見，其特征是心肌中嗜酸性粒細胞浸潤和脫顆粒，導致炎癥、組織損傷、血栓形成，最終心肌纖維化發展為限制性心肌病，出現一側或兩側心室順應性急劇下降的急性舒張功能障礙[1-3]。臨床癥狀表現無特異性，大多表現為呼吸急促、肺水腫等心衰癥狀[4]，或胸痛等急性冠脈綜合征癥狀[1]。由于此病臨床極為少見，且發病初期無明顯特征性臨床癥狀，經常出現不能及時診治的情況。本文報道我院收治的1例Loeffler心內膜炎病案，希望能為臨床診治帶來幫助。

1 病例資料

病人，男，69歲，2020-07-04因“咳嗽咯痰反復發作1年，加重伴胸悶憋喘2個月”入院。病人入院前1年反復咳嗽、咯痰，入院2個月前偶感風寒后出現胸悶、憋喘，就診于社區醫院，具體不詳，效果不佳，之后癥狀反復發作。2020-06-25病人左側腰部帶狀皰疹發作，就診于社區醫院，給予“更昔洛韋、甲鈷胺、維生素B1”等藥物后，出現胸悶、憋喘、頭暈等癥狀，且隨后發生暈厥，予肌注“異丙嗪”后癥狀緩解。2020-06-26 19時出現發熱(38.1 ℃)，且憋喘、咳嗽、咳痰加重，實驗室檢查血常規WBC升高、嗜酸性粒細胞增多，胸部CT提示雙肺炎性改變、胸腔及心包積液等，治療后未見好轉，故于我院肺病科就診，收入院診療。入院見：咳嗽，咯白黏痰，胸悶、憋喘，緩行5 m即覺癥狀明顯加重，難以平臥，乏力。病人否認既往心、腦、肺等相關病史。入院查體：體溫：36.6 ℃，脈搏：110 次/min，呼吸：20 次/min，血壓：108/70 mmHg，SpO2：93%(吸氧 2.5 L/min)。頸靜脈充盈，左側肋間可查及帶狀分布皮損，大部分已結痂。雙下肺呼吸音低，余呼吸音粗，可聞及散在濕啰音。心律齊整，三尖瓣聽診區可聞及收縮期吹風樣雜音3/6級，雙下肢中度可凹性水腫。實驗室檢查：WBC及降鈣素原(PCT)未見升高；hs-CRP：44.06 mg/L(↑)；血沉：11 mm/h(↑)；嗜酸性粒細胞絕對值：3.09×109/L(↑)，嗜酸性粒細胞百分比：38.5%(↑)；Hb：109 g/L(↓)；血漿D-二聚體：1.45μg/mL(↑)；氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)：2750.7 pg/mL(↑)；肌鈣蛋白I及肌酸激酶同工酶(CK-MB)陰性；肝腎功能無明顯異常，痰培養及血培養未發現致病菌群。經胸心臟彩色多普勒超聲：LVEF為70%，三尖瓣中-重度反流，重度肺動脈高壓(估測收縮壓為102 mmHg)，主動脈瓣及二尖瓣輕度反流，少量心包積液，左室舒張功能減弱。胸部CT：慢性支氣管炎、肺氣腫，雙肺纖維灶，右肺中下葉炎癥，雙側胸腔積液并臨近肺組織膨脹不全，心包少量積液。治療上予甲潑尼龍琥珀酸鈉1 mg/(kg·d)靜脈輸注，迅速降低嗜酸性粒細胞數量；低分子肝素預防血栓形成及栓塞事件發生；頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、三聯霧化(乙酰半胱氨酸+吸入性糖皮質激素+短效β2-受體激動劑)改善病人肺部癥狀。對病人行胸腔閉式引流，引流液檢查結果呈陰性。2020-07-05病人胸悶、憋喘癥狀明顯加重，出現陣發性心前區胸痛，心電圖示：Ⅱ、Ⅲ、V3～V6顯著ST段壓低；多處肢體導聯T波低平，V3、V4 T波倒置。實驗室檢查：NT-proBNP：11947.0 pg/mL(↑)；超敏肌鈣蛋白T(Hs-cTnT)：134.9 pg/mL(↑)。肺病科考慮病人出現急性非ST段抬高型心肌梗死合并急性心力衰竭(心衰)，遂轉入心內科。轉入心內科后，在肺病科用藥基礎上，同時予雙重抗血小板、降脂、硝酸酯、β受體阻滯劑等冠心病二級預防，予質子泵抑制劑(PPI)保護胃黏膜、伊伐布雷定控制心室率、利尿劑降低心臟負荷，采用左西孟旦增強心肌收縮力、改善冠脈血流，其后采用重組人腦利鈉肽擴血管、降低心臟前后負荷，改善心衰癥狀。因病人存在嗜酸性粒細胞增多的情況，考慮病人可能為Loeffler心內膜炎，而目前是否存在急性冠脈綜合征存疑。在繼續明確診斷時，病人拒絕行冠狀動脈造影及心肌活檢等檢查，故病人憋喘、胸痛癥狀明顯改善后，給予口服潑尼松、抗凝及抗心衰、冠心病二級預防等藥物治療后，病人出院治療。

2020-08-24病人因“陣發性胸悶憋喘3月余，加重伴雙小腿皮膚潰爛15 d”再次入住我院心內科。病人此次入院胸悶、憋喘較前加重，雙小腿皮膚潰爛，雙下肢輕度可凹性水腫，乏力，無明顯心前區疼痛，偶咳嗽、咯白黏痰。實驗室檢查：NT-proBNP：7870.0 pg/mL(↑)；CK-MB(質量法)：3.38 ng/mL(↑)；hs-cTnT：259.8 pg/mL(↑)；血漿D-二聚體：2.87μg/mL(↑)；嗜酸性粒細胞絕對值：2.93×109/L(↑)；嗜酸性粒細胞百分比：44.5%(↑)；異常WBC形態檢查提示嗜酸性粒細胞比例增多；Hb：109 g/L；血鉀：2.93 mmol/L(↓);血鈉：133 mmol/L(↓)；血常規及PCT、hs-CRP正常；血培養未發現致病菌群；肝腎功能無明顯異常。心電圖：V5 ST段輕微壓低，冠狀動脈CT造影示陰性。經胸心臟彩色多普勒超聲：心內膜回聲增強，呈不同程度增厚(約6～12 mm)、以心尖部為主(見圖1)，左室心尖部室壁運動減低；雙房、右室明顯擴大，升主動脈及肺動脈增寬，主動脈瓣輕中度反流，二尖瓣中重度反流(見圖2)，三尖瓣重度反流(見圖2)，重度肺動脈高壓(估測收縮壓為111 mmHg)，左室限制性舒張功能減弱；Loffler心內膜炎？雙下肢動靜脈彩超：雙小腿肌間靜脈血栓形成、微通。

圖1 心臟超聲示以心尖部為主的心內膜不均勻增厚

圖2 心臟超聲示二尖瓣、三尖瓣反流信號

血培養未發現感染性心內膜炎常見致病菌，又因嗜酸性粒細胞增多，以及在心臟超聲提示下，診斷為Loffler心內膜炎。而病人在口服潑尼松后未出現好轉，考慮病人對皮質類固醇藥物無反應或反應差。若不及時干預，病人10年內生存率將直線下降[1]，故積極查明嗜酸性粒細胞增多的病因及程度，以便對癥治療使其計數恢復正常。

仔細詢問病人，否認家族遺傳史，否認既往過敏史，且血清嗜堿性粒細胞及IgE陰性；近期無旅游史；否認疾病家族史；真菌D-葡聚糖檢測及曲霉菌試驗陰性，巨細胞病毒(CMV)-IgG及EB病毒抗體檢測均為陰性；感染系列、真菌涂片、血培養等檢查未見明顯異常。在排除掉遺傳性及繼發性相關可能后，行骨髓活檢分析，診斷示：骨髓增生活躍(G/E=6.91)，粒系增生大致正常，以中、晚幼及以下階段細胞為主，嗜酸性粒細胞比值明顯增高(占32%)且形態異常(大小不均，胞漿內空泡)，紅系及單核系大致正常。血液腫瘤免疫分型示T大顆粒淋巴細胞、嗜酸性粒細胞比例明顯增多。T細胞受體(TCR)基因重排檢測示TCRG、TCRD基因克隆性重排。骨髓異常增生綜合征(MDS)克隆性分析20種基因突變檢測示樣本DNMT3A基因上檢測到一個缺失突變：c.699dclC(p.Glu235fs)(突變頻率為22.12%)。熒光原位雜交(FISH)檢測示CHIC2基因缺失陽性，導致FIP1L1/PDGFRA融合。

確診病人應為原發性嗜酸性粒細胞增多癥(hypereosinophilia,HEN)所致Loeffler心內膜炎。最后明確診斷：(1)嗜酸性粒細胞增多性心內膜炎；(2)原發性HEN，伴FIP1L1/PDGFRA融合、DNMT3A基因缺失突變、TCR基因重排陽性、T大顆粒淋巴細胞增多；(3)慢性心力衰竭急性失代償(NYHA分級 Ⅳ級)；(4)下肢深靜脈血栓形成；(5)社區獲得性肺炎；(6)雙下肢潰瘍；(7)肺氣腫。在繼續抗心衰、冠心病二級預防、曲美他嗪改善心肌代謝、抗生素消炎抗感染等治療基礎上，據指南[1,5]給予醋酸潑尼松片聯合甲磺酸伊馬替尼膠囊100 mg/d。出院時病人再次復查血常規：嗜酸性粒細胞絕對值為0.04×109/L，嗜酸性粒細胞百分比為0.5%。已恢復至正常范圍。后期進行2個月的隨訪，病人嗜酸性粒細胞均為陰性，且憋喘、胸痛癥狀基本消失。經胸心臟超聲顯示，心內膜的肥厚基本消失，且心肌運動協調，各瓣膜反流均有明顯改善。

2 討論

2.1 Loeffler心內膜炎 Loeffler心內膜炎為HEN所致心臟器官受損，病理生理學機制尚不明確，可能與嗜酸性粒細胞增多后對心肌細胞廣泛浸潤和(或)嗜酸性粒細胞顆粒蛋白廣泛沉積有關[5]。可分為急性炎性壞死期、血栓形成期、纖維化期3期[1]。臨床表現多為乏力、胸悶、憋喘等進行性心衰表現，也可出現心肌損傷標志物升高且胸痛的急性冠脈綜合征表現[1]，極易被誤診為心肌梗死、感染性心內膜炎、急性心衰等其他急性心臟病。

實驗室檢查以嗜酸性粒細胞增多>1.5×109/L為主，伴NT-proBNP、hs-cTnT等水平的升高；心電圖多為ST-T改變；心臟超聲多為限制性心肌病改變，心內膜及其下心肌增厚，心室腔縮小，舒張期功能受限，伴或不伴心室血栓形成，瓣膜(以二尖瓣為主)及冠狀動脈受累；病理活檢：在纖維組織增厚及炎癥相關的區域內，以嗜酸性粒細胞增多為主[6-7]。

目前皮質類固醇藥物仍是治療Loeffler心內膜炎使用最廣泛并且最有效的一線藥物，大多數病人在單藥治療1個月后即可部分甚至完全緩解[1]。故尚未明確病因時，首選的一線治療方案為：皮質類固醇藥物及抗凝藥物聯合治療，以迅速降低嗜酸性粒細胞數量并預防血栓形成及栓塞事件發生，同時改善嗜酸性粒細胞介導的心臟器官功能受損，其后再明確病因并予對癥藥物，尤其是在病人服用皮質類固醇藥物效果不佳時，明確病因的意義就更不容置疑。

HEN分為遺傳性、繼發性、原發性和意義未定四大類，原發性HEN指嗜酸性粒細胞起源于血液腫瘤克隆[3]，本例即為原發性HEN。因在原發性HEN病人中發現FIP1L1/PDGFRA融合基因的發生頻率很高，原發性HEN已被重新歸為慢性嗜酸性粒細胞白血病，目前治療原發性HEN最有效的藥物是酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼[8]。且有研究提示，分子靶向藥物治療慢性粒細胞白血病較造血干細胞移植，能獲得較高的治療反應率和生存率[9]。伊馬替尼高度選擇性地作用于癌基因激酶，可阻斷其ATP結合位點，抑制其活性與增殖，在發揮藥效的同時不影響正常細胞的成長，安全性較高[10]。而伊馬替尼只在涉及PDGFRA或PDGFRB重排的病人中有效[8]。

2.2 病案分析 雖然在沒有明確的器官受累和功能障礙時，迄今尚無何時啟動治療及是否需要治療的共識，但是病人第一次入院已出現嗜酸性粒細胞增多介導的心、肺器官受累及功能障礙，故采取緊急處理，給予靜脈輸注甲潑尼龍1 mg/(kg·d)及低分子肝素抗凝，以迅速降低嗜酸性粒細胞數量并預防血栓形成及栓塞事件發生。同時對病人肺部炎性改變及心肌損傷、心衰等進行常規治療。

病人第二次入院時出現HEN介導的皮膚、心臟、肺器官受累及功能障礙，且出現下肢深靜脈血栓。病人心肌損傷標志物明顯升高，但是心電圖無明顯動態演變，且冠狀動脈CT造影陰性，故考慮非急性冠脈綜合征為嗜酸性粒細胞浸潤及反流束沖擊心肌內膜導致。在已經排除感染性心內膜炎的前提下，雖然心臟超聲未發現心腔內血栓，但是下肢深靜脈血栓的形成、嗜酸性粒細胞明顯增多、多處器官的受累以及心內膜增厚、二尖瓣反流加重等表現，依舊明顯提示病人為Loffler心內膜炎。Loffler心內膜炎多伴隨心腔血栓，是因為嗜酸性粒細胞增多具有高凝狀態，可影響凝血系統形成血栓，但是栓塞可發生于心內膜、胸部、雙下肢等任何部位[5-6]。又在排除遺傳性HEN、繼發性HEN之后，積極行骨髓活檢等檢查明確病人HEN的分類以便對癥治療。最終查明病人為原發性HEN導致的Loffler心內膜炎，故據指南[5]給予醋酸潑尼松片聯合甲磺酸伊馬替尼膠囊100 mg/d，病人嗜酸性粒細胞計數逐漸恢復至正常水平。

Loeffler心內膜炎的診療主要依靠早發現、早診斷、早治療，我們不僅要做到熟知疾病，開闊診療思維，同時還要堅持勸說病人完善必要的檢查，若病人第一次即完善相關檢查，則可對癥用藥，不會再發生第二次住院。