中國(guó)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)因素的Meta分析

潘 竟 蔣運(yùn)蘭 張 越 劉雅鑫 黃孝星 沈音麗

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)科，四川成都 610075

世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，因靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）死亡的孕產(chǎn)婦人數(shù)占全球所有孕產(chǎn)婦死亡人數(shù)的3%[1]，VTE包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。妊娠期靜脈的淤滯、血管功能障礙或損傷以及血液高凝狀態(tài)，都可導(dǎo)致妊娠期VTE風(fēng)險(xiǎn)的增加[2]，且患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著胎齡的增加而增加。妊娠期的正常病理生理變化創(chuàng)造了一個(gè)促血栓形成的環(huán)境[3]，對(duì)VTE風(fēng)險(xiǎn)因素的了解和認(rèn)識(shí)對(duì)于實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低措施至關(guān)重要。此外，產(chǎn)后VTE對(duì)女性的身體、心理和職業(yè)生活會(huì)產(chǎn)生不利影響[4]。目前雖然有不少妊娠相關(guān)VTE診治的文獻(xiàn)報(bào)道，但是迄今尚缺乏預(yù)防和診治的證據(jù)支持。因此，本研究對(duì)導(dǎo)致孕產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析，以供醫(yī)務(wù)人員早期識(shí)別孕產(chǎn)婦產(chǎn)后可能會(huì)導(dǎo)致VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素并及時(shí)處理，預(yù)防或避免妊娠VTE的發(fā)生，保護(hù)產(chǎn)后婦女的健康和生命。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of science、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方知識(shí)數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang Data）、維普網(wǎng)（VIP）關(guān)于中國(guó)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生VTE危險(xiǎn)因素的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年3月。檢索詞采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞包括產(chǎn)褥期、產(chǎn)后、產(chǎn)后期、血栓、栓塞、血栓栓塞、血栓形成、靜脈血栓栓塞、肺栓塞、危險(xiǎn)因素、影響因素、相關(guān)因素、預(yù)測(cè)因素；英文檢索詞包括pregnancy、postpartum period、postpartum、puerperium、thromboembolism、thrombosis、embolism、venous thromboembolism、thrombus、VTE、DVT、risk factors、relevant factors、predictive factors、influence factors、china。以CNKI為例，具體檢索策略為：#1：產(chǎn)褥期OR產(chǎn)后OR產(chǎn)后期；#2：血栓OR栓塞OR血栓栓塞OR血栓形成OR靜脈血栓栓塞OR肺栓塞；#3：危險(xiǎn)因素OR影響因素OR相關(guān)因素OR預(yù)測(cè)因素；#4：#1 AND #2 AND #3。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；②研究對(duì)象為產(chǎn)后發(fā)生VTE（包括DVT或PE等）的中國(guó)孕產(chǎn)婦，年齡>18歲；③結(jié)局指標(biāo)為產(chǎn)后發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素，包括年齡（>30歲）、剖宮產(chǎn)、經(jīng)產(chǎn)婦（生產(chǎn)胎次>1次）、D–二聚體、產(chǎn)褥期臥床時(shí)間>72h、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、產(chǎn)后出血、糖尿病、高血壓、產(chǎn)褥感染、VTE病史、靜脈曲張、口服避孕藥史、子癇/先兆子癇；④有明確的定義確定VTE的發(fā)生；⑤能提取文獻(xiàn)比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）或能通過(guò)計(jì)算獲得OR值及其95%CI；⑥中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、會(huì)議論文或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②重復(fù)文獻(xiàn)或同一作者的相似文獻(xiàn)；③未設(shè)立對(duì)照組；④缺乏合并的效應(yīng)量無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

所有文獻(xiàn)均納入NoteExpress進(jìn)行文獻(xiàn)管理，由兩名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，首先通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其次對(duì)剩余文獻(xiàn)通過(guò)閱讀全文來(lái)決定是否納入研究，當(dāng)納入文獻(xiàn)有分歧時(shí)，由第3位研究者協(xié)商解決，提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、年份、研究類(lèi)型、樣本量、紐卡斯?fàn)枴や滋A量表（the Newcastle–Dttwa，scale，NOS）評(píng)分、危險(xiǎn)因素等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用美國(guó)衛(wèi)生保健和研究機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的紐卡斯?fàn)枿C渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（Newcastle–Ottawa quality assessment scale，NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，病例對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容如下：研究對(duì)象選擇（4分），組間可比性（2分），暴露因素（3分），總分9分；隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容如下：研究對(duì)象選擇（4分），組間可比性（2分），結(jié)局測(cè)量（3分），總分9分，總分越高說(shuō)明納入文獻(xiàn)質(zhì)量越高，一般認(rèn)為0～4分屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，5～9分屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Revman5.4進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以O(shè)R及其95%CI作為效應(yīng)量，I2≤50%、P≥0.1為各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，I2>50%、P<0.1為各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。采用敏感性分析結(jié)果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步篩選文獻(xiàn)數(shù)量1800篇，最終納入文獻(xiàn)30篇[5-34]，其中中文27篇，英文3篇，篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

研究共納入30篇文獻(xiàn)，其中病例對(duì)照研究28篇，隊(duì)列研究2篇，涉及14個(gè)危險(xiǎn)因素；NOS評(píng)分8分的文獻(xiàn)8篇，7分的文獻(xiàn)10篇，6分的文獻(xiàn)12篇，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 對(duì)納入研究的14個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，年齡、BMI、經(jīng)產(chǎn)婦、D–二聚體、高血壓、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血各因素納入的文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；口服避孕藥史、糖尿病、VTE病史、靜脈曲張、子癇/先兆子癇、產(chǎn)褥感染、產(chǎn)褥期臥床時(shí)間>72h各因素納入的文獻(xiàn)間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示，年齡、BMI、經(jīng)產(chǎn)婦、口服避孕藥史、D–二聚體、糖尿病、高血壓、VTE病史、靜脈曲張、子癇/先兆子癇、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥感染、產(chǎn)褥期臥床時(shí)間>72h是我國(guó)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生血栓栓塞的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 Meta分析結(jié)果

2.3.2 敏感性分析 對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示各因素在兩種模型下合并效應(yīng)量相差不大，提示Meta分析的結(jié)果敏感性較好，見(jiàn)表3。對(duì)異質(zhì)性較大的危險(xiǎn)因素（I2≥50%），進(jìn)一步采用逐一排除單個(gè)研究的方法分別探討異質(zhì)性的來(lái)源，結(jié)果顯示，方禮妮等[19]、龔文艷等[15]是年齡危險(xiǎn)因素異質(zhì)性的來(lái)源，剔除后異質(zhì)性降低（P=0.81，I2=0）（OR=2.38：1.98～2.86，P<0.001）；方禮妮等[19]、李美華等[9]是BMI危險(xiǎn)因素異質(zhì)性的來(lái)源，剔除后異質(zhì)性降低（P=0.63，I2=0）（OR=5.68：3.13～10.32，P<0.001）；梅春美等[28]、車(chē)榮華等[5]、陳倩等[16]是經(jīng)產(chǎn)婦危險(xiǎn)因素異質(zhì)性的來(lái)源，剔除后異質(zhì)性降低（P=0.46，I2=0）（OR=5.39：4.04～7.19，P<0.001）；Zhang LM等[14]、李孟麗[11]是危險(xiǎn)因素D–二聚體異質(zhì)性的來(lái)源，剔除后異質(zhì)性降低（P=0.28，I2=21%）（OR=2.72：1.88～3.94，P<0.001）；史懷淮等[12]是產(chǎn)后出血危險(xiǎn)因素異質(zhì)性的來(lái)源，剔除后異質(zhì)性降低（P=0.26，I2=22%）（OR=1.78：1.45～2.19，P<0.001）。

表3 敏感性分析結(jié)果

2.3.3 發(fā)表偏倚 對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)量大于等于10篇的危險(xiǎn)因素進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示各散點(diǎn)分布均較為不對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚，以剖宮產(chǎn)危險(xiǎn)因素為例，見(jiàn)圖2。

圖2 剖宮產(chǎn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

3.1 產(chǎn)婦一般因素

Meta分析結(jié)果顯示，年齡、BMI、經(jīng)產(chǎn)婦、口服避孕藥史、D–二聚體是我國(guó)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素。有研究表明，年齡≥35歲的孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的相對(duì)危險(xiǎn)度較<35歲的孕產(chǎn)婦約增加2倍[35]，王子蓮等[36]通過(guò)對(duì)9家醫(yī)院孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡是最為突出的危險(xiǎn)因素；肥胖患者促血栓形成的脂肪因子（如瘦素、纖溶酶原激活物抑制劑等）和抗血栓形成的脂肪因子（如脂聯(lián)素等）之間平衡的破壞可能會(huì)導(dǎo)致血栓的形成[37]；口服避孕藥是導(dǎo)致VTE的公認(rèn)危險(xiǎn)因素，風(fēng)險(xiǎn)的大小取決于孕激素的類(lèi)型和使用的雌激素劑量。有研究表明，與非使用者相比，長(zhǎng)期服用口服避孕藥的女性患VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加了3～8倍[38]；D–二聚體是纖維蛋白溶解和纖維蛋白轉(zhuǎn)換的間接標(biāo)志物，該分子可作為止血異常的生物標(biāo)志物以及血管內(nèi)血栓形成的指標(biāo)[39]，妊娠期孕婦的D–二聚體水平會(huì)逐漸增高，在產(chǎn)后達(dá)到高峰，雖然D–二聚體可用于預(yù)測(cè)血栓形成，但其特異性較差，在未來(lái)的有用程度仍有待確定[40]。

3.2 疾病因素

Meta分析結(jié)果顯示，糖尿病、高血壓、VTE病史、靜脈曲張、子癇/先兆子癇是我國(guó)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素。血糖控制不好的糖尿病孕產(chǎn)婦由于長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，損傷血管壁內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞脫落而形成血栓[41]；靜脈曲張也是VTE發(fā)生的高危因素之一；有高血壓病史（子癇/先兆子癇）的孕產(chǎn)婦由于絨毛壞死或胎盤(pán)出血等原因，可釋放出大量凝血酶原，導(dǎo)致凝血活性增加，血液處于高凝狀態(tài)，增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[41]，國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)Meta分析也表明，高血壓患者VTE發(fā)病率顯著高于血壓正常者[42]。

3.3 生產(chǎn)因素

Meta分析結(jié)果顯示，剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥感染、產(chǎn)褥期臥床時(shí)間>72h是我國(guó)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素。剖宮產(chǎn)作為產(chǎn)后VTE的危險(xiǎn)因素，可歸因于手術(shù)干預(yù)導(dǎo)致的血管內(nèi)皮壁的損傷，機(jī)體凝血功能被激活，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加[43]；分娩過(guò)程中的組織損傷和大量全血的流失可能導(dǎo)致凝血障礙并引發(fā)凝血，且輸血或使用凝血產(chǎn)品也可能會(huì)導(dǎo)致血栓的形成。因此，無(wú)論何種生產(chǎn)方式，產(chǎn)后出血仍然是產(chǎn)后血栓形成的重要危險(xiǎn)因素[26]。產(chǎn)后臥床時(shí)間>72h，機(jī)體肌力會(huì)持續(xù)下降，下肢肌肉的泵作用被減弱，甚至由于活動(dòng)的停止導(dǎo)致泵作用消失，血液循環(huán)減慢，使下肢血液淤積于血管內(nèi)，造成靜脈回流障礙，從而引起血栓栓塞[31]，因此在產(chǎn)婦圍產(chǎn)期指導(dǎo)產(chǎn)婦進(jìn)行肢體按摩，并在術(shù)后早期鼓勵(lì)產(chǎn)婦進(jìn)行床下活動(dòng)，可有效降低血栓栓塞的形成率[44]。

本文的局限性：①納入文獻(xiàn)間樣本量差距較大，可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性；②未對(duì)灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，存在發(fā)表偏倚的可能；③有多個(gè)危險(xiǎn)因素僅在少數(shù)文獻(xiàn)中被研究，因此合并結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度不足；④漏斗圖中各散點(diǎn)分布較為不對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚；⑤納入研究中以病例對(duì)照研究為主，隊(duì)列研究較少，未來(lái)還需更多大樣本、高質(zhì)量的隊(duì)列研究進(jìn)一步探索。

綜上所述，隨著生育政策的調(diào)整及生活方式、生育觀念的改變，孕產(chǎn)婦年齡的增加導(dǎo)致妊娠相關(guān)VTE的發(fā)生率越來(lái)越高。相較于羊水栓塞、繼發(fā)性凝血功能障礙等產(chǎn)科重癥，VTE是可以預(yù)測(cè)和預(yù)防的，即識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)的女性并及時(shí)開(kāi)始適當(dāng)?shù)难A(yù)防，尤其是在分娩或產(chǎn)后期。產(chǎn)婦的一般因素及疾病因素屬于不可控因素，應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，而生產(chǎn)因素作為暫時(shí)性危險(xiǎn)因素，可能是可逆的，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)給予產(chǎn)婦及家屬具體的健康教育，指導(dǎo)產(chǎn)婦進(jìn)行適當(dāng)?shù)拇采匣顒?dòng)或穿彈力襪，對(duì)于沒(méi)有并發(fā)癥的產(chǎn)婦盡早下床活動(dòng)，促進(jìn)下肢靜脈回流[45]，保證充足的液體攝入，避免脫水[46]。本研究結(jié)果可為建立中國(guó)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生VTE的預(yù)測(cè)模型提供參考，有助于促進(jìn)中國(guó)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后VTE的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，以減輕產(chǎn)婦痛苦，減少住院時(shí)間，保護(hù)產(chǎn)婦的生命健康。