基于腸道菌群探討健脾益胃法干預胃癌化療后的新視角

陳明

吉林大學第一醫院二部 吉林 長春 130000

胃癌是一種起源于胃上皮組織的高轉移惡性腫瘤[1]。胃癌的發病率居全球第五位，死亡率居全球第三位。近年來，胃癌的發病率和死亡率呈迅速上升趨勢，亞洲地區發病率也明顯升高[2]。研究表明，腸道微生態對胃癌的發生發展具有重要的影響。當胃內出現惡性腫瘤后，胃腸道微生態環境發生變化，菌株的正常組合可以轉化為致病狀態，刺激腸道黏膜，惡性腫瘤的快速生長降低了黏膜屏障的營養水平，加重腸黏膜損傷和絨毛萎縮，影響營養物的吸收和利用[3]。化療治療后厭氧菌數量及微生物多樣性的減少會增加腸道通透性，造成腸道生物屏障減弱，腸黏膜受損。中醫脾胃學說與腸道菌群功能相近，因此，運用中醫藥優勢調控腸道菌群，能提高胃癌患者的臨床療效，為其化療保駕護航。

1 胃癌與腸道菌群的免疫學機制

1.1 胃腸道黏膜屏障受損

腸道微生物有助于維持完整的胃腸屏障，屏障的破壞會引起炎癥或過敏性疾病[4-5]。胃癌的發生會影響胃腸道微環境，致病菌增多刺激腸道黏膜，加重腸黏膜損傷和絨毛萎縮，影響腸道內營養物的吸收和利用。化療治療后，厭氧菌數量及微生物多樣性的減少，都會增加腸道通透性[6]。各種因素造成腸道生物屏障功能減弱，腸黏膜受損，大量外源性致病菌入侵，大量促炎細胞因子刺激破壞腸道黏膜屏障，腸壁通透性增強，引起腸道菌群失衡及內毒素移位，最終發生細菌系統炎癥反應綜合征和多器官功能障礙綜合征。益生菌可以防止病原微生物的感染，維持腸黏膜完整，增強腸道黏膜局部免疫水平，從而有助于維持腸道內環境穩定[7]。Nagano等[8]從幾項動物研究得出，益生菌似乎在某種程度上對預防癌癥有效。Hsieh等[9]發現，我國臺灣地區胃癌患者胃微生物群中梭狀芽孢桿菌和梭狀芽孢桿菌豐度增加，胃癌患者胃環境發生改變。

1.2 胃腸道微生態免疫調節

失衡腸道菌群對免疫系統可起到雙向調控的作用，既可抑癌亦可促癌。益生菌調節腸道微生物群，抑制潛在病原體對腸道的定植，防止病原菌通過腸壁移位，保護腸道上皮的完整性，穩定腸道黏膜屏障[10]。益生菌在人體中可調節宿主免疫系統，增強機體的免疫力和抗病力。益生菌所產生的特異性免疫調節因子能激發宿主的免疫功能，其作用機制可能與益生菌的抗感染或抗癌能力密切相關[11-13]。鄭辭華[14]研究發現益生菌能促進腸道新的微生態平衡形成，穩定腸上皮間緊密連接蛋白結構，維持腸黏膜免疫能力；下調炎癥信號通路，阻止促炎因子的釋放，降低機體及腸道炎癥反應。張丹等[15]發現胃癌模型大鼠經干酪乳桿菌干預后，腫瘤組織中的T淋巴細胞、外周血中T淋巴細胞及NK細胞活性顯著增強，治療組較模型組炎性細胞及癌細胞數量減少，且與干酪乳桿菌劑量有關，其作用機制可能是通過下調TLR-4、NF-κB p65蛋白表達，抑制TLR-NF-κB信號通路有關。Hwang等[16]研究了干酪乳桿菌提取物在胃癌KATO3細胞的抗增殖和細胞凋亡中的作用。益生菌通過滅活NF-jB啟動子活性并隨后降低mTOR信號的磷酸化來誘導細胞凋亡。

1.3 胃腸道菌群代謝產物

腸道微生物菌群能夠生產各種生物活性成分和微量營養素（如必需維生素），以及將膳食纖維和復合碳水化合物發酵成短鏈脂肪酸（如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）。微生物來源的碳水化合物代謝成短鏈脂肪酸可能會刺激癌癥引發上皮細胞增殖，從而促進致癌作用[17]。胃腸道腫瘤影響腸道菌群失調，致病菌乘機大量繁殖，腫瘤自身產生的異常代謝物主要來自于糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝，如乳酸、琥珀酸、延胡索酸、（R）-2-羥基戊二酸、氨基酸、乙酰輔酶A、膽固醇、前列腺素E2、腺苷酸等代謝產物[18]。這些代謝產物都參與腫瘤細胞的代謝過程，異常的代謝產物能夠將部分細菌酶催化，使得致癌前體物質向致癌物質轉化，最終誘發癌癥[19]。Cao等[20]研究發現脫氧膽酸誘導后Apcmin/+小鼠的腸道菌群發生變化，出現腸道屏障受損、腸道炎癥，促進胃腸癌的發生發展。而益生菌可以恢復腸道菌群平衡，抑制腸道中病原菌的生長，降低有毒代謝產物的活性，在胃癌治療過程中發揮至關重要的作用。

2 中醫“脾胃”與腸道菌群的關系

中醫的“脾胃”包括整個消化系統，消化系統依賴于脾胃的運化功能，脾胃居于中焦，能促進胃腸吸收水谷精微，轉輸津液，濡養臟腑組織，促進人體的生長發育。當脾失健運則會出現消化吸收障礙、氣血生化乏源、津液代謝紊亂。腸道是中醫“脾主運化”發揮作用的首要部位，研究發現，脾胃受納腐熟水谷，主運化及升清降濁等生理功能，與腸道菌群的某些功能十分相似。正常的腸道菌群參與機體的消化吸收、免疫防御以及營養物質代謝，維持機體的平衡，當腸道菌群發生紊亂時，最直接的就是消化系統疾病，如腸易激綜合征、胃癌、結腸癌等，最終各個臟腑之間的平衡被打破，從而引發疾病。

3 胃癌與腸道菌群的關系

中醫將胃癌可歸屬于“胃脘痛”“積聚”“噎膈”“脾積”等范疇，脾居中焦，為氣機升降的樞紐，脾與胃互為表里，當脾胃氣機升降失常，運化失司，水濕積聚，痰液內生，日久化生成癥瘕痞塊。胃癌患者的病機關鍵是脾虛，脾虛貫穿于胃癌患者的始終，是以脾虛為本，邪實為標，胃癌患者經手術及放化療后正氣虧損，依賴于氣血化生之源——脾臟，因此，徐景藩教授認為治療胃癌當扶助正氣，調和陰陽，健脾和胃通絡、顧護人體陰液等為主[21]。現代醫學認為，腸道菌群能維持腸道的正常生理功能、調節機體免疫，是調節機體內在平衡的關鍵。故脾胃實現功能的部位有可能正是依靠腸道菌群。胃癌患者菌群失調，腸道微生態結構改變，影響其發展及預后，因此，中醫可通過調護脾胃功能促使腸道菌群恢復正常，改善腫瘤的微環境，為胃癌的治療提供新的思路。

4 健脾益胃法調控腸道菌群平衡，協助化療，減毒增效

4.1 改善胃腸道微生態結構

胃腸道腫瘤與腸道菌群相互聯系，中醫從調理脾胃入手，調節腸道菌群抑制腫瘤的發生發展，中藥經口服后進入胃腸道，腸道菌群能分解中藥成分，對腸道黏膜上的微生物產生影響，調節腸道菌群的結構及功能，從而發揮其藥物療效起到抗癌作用。吳娟等[22]臨床觀察發現胃癌患者化療后給予健脾養胃方加減使得其腸道菌群豐富度增加，更接近正常對照組。李華等[23]研究發現參苓白術散加減可促進腸道有益菌生長，致病菌數量減少，減輕菌群易位，促進胃癌化療術后患者腸道菌群的平衡，減輕消化道不良反應。動物實驗研究中，劉寧寧等[24]發現幽門螺桿菌感染模型小鼠容易發生胃黏膜癌變，增加胃黏膜微血管密度和血管內皮生長因子的表達，健脾解毒方可抑制二者的表達，降低小鼠胃癌的發病率。研究發現，清熱化濕方可逆轉N-甲基-N-亞硝基脲聯合幽門螺桿菌胃癌模型小鼠胃黏膜異常增生及癌前病變，其機制可能與下調CD14、NF-κB的表達有關[25]。陳彬等[26]發現健脾解毒方調節菌群失調，扶植雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌的生長繁殖，使菌群恢復平衡，抑制脾虛荷瘤鼠皮下瘤生長、提高免疫力、減輕炎癥反應。魏俊等[27]研究發現胃腸道腫瘤患者術后發生腸道菌群失調，予以甘草瀉心湯能調節菌群平衡，減少胃腸腫瘤患者術后可能出現的各種并發癥。

4.2 保護胃腸道黏膜屏障

當脾胃功能虛弱時，胃黏膜屏障功能減弱，致病菌侵襲，損傷程度越重，胃癌發病率越高。大多數胃癌前病變及胃癌患者多以“脾胃虛弱、胃失濡養”。因此，健脾益胃法能增強胃黏膜屏障防御功能，改善黏膜萎縮、腸化與異型增生，以防發展為癌前病變甚至胃癌。安婉麗等[28]研究分析補氣健脾、滲濕利水類藥物可改善腸道菌群失調，調節腸道運動、抑制炎癥因子、保護腸道黏膜屏障。劉玉暉等[29]發現參苓白術散能有效逆轉腸黏膜屏障損傷，調節腸上皮細胞間細胞緊密連接，維護腸黏膜屏障功能。王東旭[30]發現益氣健脾方藥四君子湯能提升胃和小腸黏膜緊密連接和黏附連接蛋白表達水平，以防胃和小腸黏膜受損。趙盛云[31]發現脾虛證模型大鼠胃黏膜屏障功能減弱，脾虛與胃黏膜屏障功能具有關聯性，四君子湯可改善脾虛證大鼠模型胃黏膜屏障功能。周富海等[32]認為健脾通里中藥通過增加有益菌，減少致病菌，抑制炎癥因子釋放，保護腸黏膜生物屏障。

4.3 增強胃腸免疫功能

脾胃為“后天之本”，中醫脾胃功能即為現代醫學的消化系統。脾胃與免疫功能關系密切，脾胃強健，運化的氣血精微物質為免疫系統提供所需的營養支持，則機體的免疫力強，反之則弱。“百病皆由脾胃衰而生”，當脾運化功能失常、腸道菌群發生紊亂時，一種情況是益生菌數量下降，影響機體對營養的吸收，降低機體免疫力。這種情況下，脾氣虛損，生化無源，運化失司，出現納呆、泄瀉、消瘦等，或進一步出現脾陽虛損。另一種情況是原有的正常菌群減少，外籍菌增多，菌群比例失調，腸道代謝失常，產生有害物質，局部腸壁內淋巴組織達成的動態平衡被打破，分泌的炎癥遞質種類和數量增多，影響消化吸收、免疫防御和多系統疾病。以上情況導致脾胃功能失調，氣血生化乏源，機體調節失衡，百病由生。蔣焱平[33]研究表明玉屏風散復方多糖能減輕免疫抑制模型小鼠腸黏膜損傷，其作用機制主要是調節Bcl-2/Bax、P53/Caspase3和TNF-α的表達，調控小腸黏膜上皮細胞的凋亡，增強模型小鼠腸黏膜免疫功能。黃爭榮等[34]研究表明參苓白術散可提高荷瘤鼠IL-2、IFN-γ、TNF-α的水平，并能有效降低晚期胃癌化療患者的毒副反應，提高機體免疫功能。吳秀等[35]研究發現四君子湯多糖能顯著增加益生菌，抑制有害菌產生，提高SIgA分泌水平，調節腸道菌群失衡，增強脾虛型小鼠免疫功能。

4.4 抑制有害代謝產物

腸道菌群參與機體營養物質吸收、代謝，與中醫脾胃功能相似，脾主運化、脾氣散精，脾虛運化失常，脾虛脾不散精，腸道菌群失衡影響代謝酶及代謝產物的生成，因此，維持腸道菌群平衡，可防止其代謝產物參與胃癌發生發展的各環節。李越等[36]研究發現參苓白術散可調控腸道菌群，參與脂質代謝，促進腸道菌群的重塑。徐珊等[37]發現溫陽運脾止瀉功效的中藥復方能明顯提高脾虛瀉患兒糞便中丁酸、異丁酸、異戊酸的水平。其作用機制可能與調節腸道菌群平衡和腸道免疫，改善腸道內環境有關。陳璐等[38]發現“調神健脾”針法改善患者腹痛、腹瀉癥狀，其機制可能與改變腸道菌群結構與多樣性、降低糞便中短鏈脂肪酸含量有關。林萍等[39]發現四君子湯、參苓白術散等復方多糖可調節腸道菌群平衡，影響腸道產丁酸菌/丁酸含量，促進腸道有益菌生長、抑制致病菌生長，保護腸黏膜的完整性。中藥也可促進腸道菌群的代謝產物SCFA的產生，進而起到防治疾病的作用，如山楂多糖可以促進三種擬桿菌的生長，產生SCFA，改善腸黏膜的完整性[40]。

5 結語

胃癌的發生發展與胃腸道微生態相伴而行，密不可分。本文以中醫脾胃理論為基礎，主要通過調節腸道菌群、保護腸黏膜屏障和調節免疫應答及抑制腸道菌群代謝產物等四個方面，針對個體調節腸道菌群，提高人體免疫力，減少化療后的不良反應，抑制腫瘤的發生發展。目前，調節胃腸道微生態直接作用于胃癌的研究相對較少，其作用機制復雜，現有研究仍存在諸多不足，主要體現在：①調節腸道菌群能夠抑制腫瘤生長，然而胃惡性腫瘤與腸道菌群之間的發生機制的研究尚處在初級階段；②基于中醫脾胃理論調節腸道菌群是雙向調節的作用，既可以恢復腸道菌群失衡，又能破壞腸道菌群平衡，調節作用與中藥藥物劑量及配伍相關，作用機制復雜；③中醫藥調節胃腸道菌群作用于胃癌多以成方或自擬方為主，成分復雜，導致其研究靶點、通路、機制的多重交叉，難以識別具有特異治療作用的中藥單體有效成分。今后可以通過免疫機制、生物分子學、基因等研究來探討其機制，發掘新的抗腫瘤靶點或通路，并深入研究中醫理論指導下調節胃腸道菌群治療胃癌的作用機制，從而更好地指導及應用于臨床治療。