妊娠期血栓高危患者的預防性抗凝治療進展

譚金英

柳城縣人民醫院 廣西 柳州 545200

對于孕婦而言，機體發生一系列的生理學改變，包括凝血因子增加、血漿纖維蛋白原含量增加，血液處于高凝狀態，或纖溶酶原激活劑減少，機體預防和減少產時的保護性機制受到影響，加之增大子宮的壓迫，可導致下肢靜脈血流回流速度減慢及血管內膜損傷，增加血栓形成風險[1]。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）主要包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）兩大類，其中PE發展迅速，可危及孕婦生命，造成不良妊娠結局。相關數據表明，妊娠期VTE的高危因素較多，近年來隨著高齡孕婦、肥胖孕婦、妊娠并發癥比例的增加，妊娠相關VTE的發生呈上升趨勢[2]。因此，加強妊娠期血栓高危患者的預防性抗凝治療尤為重要。

1 妊娠期血栓形成的高危因素

朱秋昱[3]等通過單因素分析發現，剖宮產、早產、胎膜早破、D-二聚體（D-D）＞2.57mg/L、凝血酶原時間（PT）＞11.15s、凝血酶時間＞16.95s、抗凝血酶Ⅲ活性＜89.2%、纖維蛋白原降解產物＞10.15mg/L、空腹血糖＞4.665mmol/L均為妊娠期血栓形成的高危因素，并進一步通過多因素分析發現剖宮產、纖維蛋白原降解產物＞10.15mg/L為妊娠期血栓形成的獨立危險因素。該研究中還指出，一般妊娠期血糖＞5.6mmol/L才會引起醫務人員的重視，而對于臨床上血糖、血脂、血小板以及凝血功能指標發生異常的孕產婦需提高警惕。王子蓮[4]等還發現高齡、制動或孕期住院治療、VTE病史、肥胖、輔助生殖技術受孕、子癇前期、多胎妊娠為妊娠期及產褥期VTE發生的危險因素。在最新版的《妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥預防和診治專家共識》（下稱《共識》）中指出，VTE發生的危險因素眾多，主要可分為VTE或VTE史、存在與VTE發病相關的合并癥、暫時性危險因素、產科及其他危險因素四大類[5]。由此可見，妊娠期血栓形成的危險因素較多，臨床上需提高警惕，并加強相關的預防管理。

2 妊娠期預防性抗凝治療的藥物

血栓形成高危因素的評估是預防的關鍵，盡管目前尚未明確統一標準化的妊娠期血栓形成風險評估體系，但仍建議對每位孕產婦進行風險評估，并結合評估結果采取個性化的預防策略，以降低血栓性疾病的發生，減少VTE導致的不良母嬰結局[6]。隨著妊娠期的延長，VTE風險會隨著孕產婦的生理及病理變化而發生改變，故上述《共識》中推薦在首次產前檢查、住院期間、出現新的妊娠并發癥或合并癥時、分娩后四個節點進行評估，以實現對VTE風險的動態觀察。針對妊娠期有血栓高危因素的孕婦，需合理使用抗凝藥物加以預防。

2.1 華法林

華法林僅限于心臟機械瓣膜置換（CVR）術后孕婦的抗凝治療，可通過抑制維生素K轉化環路而發揮抑制血栓形成的效應，還能誘導肝源性部分脫羧基蛋白的生成，降低體內的凝血活性，從而降低血栓形成風險，可有效預防瓣膜血栓形成；雖該藥可透過胎盤對胎兒產生危害，但治療威脅孕婦生命的疾病時仍可獲得良好的療效[7]。張書文[8]通過回顧性分析發現，CVR術后妊娠孕婦采取規范的華法林抗凝治療，治療過程中均未出現并發癥現象，而不規范進行抗凝治療的孕婦，會增加妊娠并發癥及不良妊娠結局的幾率，證實華法林規范化治療在CVR術后孕婦抗凝治療中的重要性。

維生素K抑制劑作為應用廣泛的口服抗凝藥物（OAC），已被證實對CVR術后預防血栓栓塞最為有效，常見的包括華法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素；其他CVR術后的抗凝藥物還包括普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）。目前國際上針對CVR術后妊娠期抗凝的用藥方案主要包括以下三種：（1）妊娠期全程使用華法林；（2）妊娠過程中全程使用UFH/LMWH；（3）妊娠期前3個月使用UFH/LMWH，其他時間使用華法林。華法林給藥途徑為口服，方便且依從性較好，且抗凝效果好，但因其能通過胎盤，在孕早期使用時致畸風險不容忽視。在國內外的相關研究中，雖然沒有最好的能夠同時兼顧胎兒及母體的抗凝藥，但大多數觀點認為CVR術后妊娠期全程使用OAC并嚴格控制國際標準化比值（INR）是最為安全的預防性抗凝治療方案，并且小劑量OAC在妊娠期相對比較安全，致畸風險也較低；因妊娠期全程使用UFH或LMWH所造成的瓣膜血栓形成的風險高，而且瓣膜血栓是危及患者生命的嚴重并發癥，故該方案不推薦應用；妊娠中期及晚期使用OAC可降低母親血栓風險，繼而降低胎兒風險，故推薦術后持續使用OAC直至妊娠[9]。艾克拜爾·安尼瓦爾[10]等通過Meta分析發現，妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑治療瓣膜血栓發生率、自然流產率均低于妊娠早期短程使用UFH/LMWH治療，但可提升胎兒畸形率；兩種抗凝方案在產婦死亡率、圍產期出血率、死胎發生率方面對比無統計學差異。

2.2 LMWH

LMWH是預防妊娠期VTE的首選抗凝藥物，其對凝血活性因子Ⅹa、IIa的抑制作用較強，同時產生抗血栓和抗凝作用，可有效改善孕婦血液高凝狀態，預防血栓形成；同時調節血管內皮生長因子受體表達，促進胎盤血管形成，改善子宮血流灌注以及促進胎兒生長發育；對血小板功能的影響較小，在達到有效抗凝作用的同時可減少出血等不良反應的發生；與血漿蛋白的結合能力較低，具有較高的生物利用度；不透過胎盤屏障，不會引起胎兒畸形，安全性較高[11]。在相關研究中，肖苑玲[12]等通過回顧性分析發現，使用LMWH抗凝治療的高危妊娠孕產婦無新發DVT，而未使用LMWH抗凝治療組新發血栓24例，對比有統計學差異，提示LMWH抗凝治療在預防高危妊娠孕產婦DVT發生方面的價值。李燕燕[13]于妊娠30周開始對靜脈血栓高風險孕婦給予LMWH皮下注射治療，用藥期間定期復查凝血功能；對照組予常規治療，即產前檢查、補充鐵劑、鈣劑及多種維生素、檢測凝血功能。結果顯示，產后5d，LMWH抗凝治療組下肢DVT發生率為2.67%，低于常規治療組17.33%；產后5d，LMWH抗凝治療組纖維蛋白原水平、D-D水平、股靜脈及腘窩靜脈血流量、血流峰速度、血流平均速度均低于常規治療組；而LMWH抗凝治療組活產率為96%，高于常規治療組84%，進一步證實LMWH抗凝治療在預防下肢DVT、提升活產率方面的優勢。

2.3 其他

其他的抗凝藥物還包括UFH、直接Ⅹa因子抑制劑等，其中UFH不透過胎盤，具有一定的抗凝功效，但其半衰期較短，出血風險較高，故不用于血栓形成的預防；直接Ⅹa因子抑制劑可直接透過胎盤對胎兒造成損害，故孕期禁止使用[14-15]。

3 小結

妊娠期血栓高危因素較多，需進行積極的動態血栓風險評估，并采取科學合理的預防性抗凝治療。LMWH是目前妊娠期預防血栓形成的首選抗凝藥物，其療效得到臨床的廣泛認可，同時該藥不會通過胎盤、對血小板功能的影響較小、與血漿蛋白的結合能力降低，安全性及生理利用度較高；華法林僅限于CVR術后用藥，CVR術后規范使用華法林治療在降低不良妊娠結局方面具有一定的價值。但目前臨床上尚未明確妊娠期預防性抗凝治療的時間，故還需做進一步的探索。隨著多學科診療模式的發展，如何在最安全的范圍內為孕婦實施預防性抗凝治療，是臨床工作者值得思考的問題。