SGLT2抑制劑在心力衰竭中的臨床研究現狀

李英偉，董 哲 (.天津市津南醫院心臟血管科，天津 300000；.中日友好醫院心血管內科，北京 0009)

心力衰竭在臨床和分子細胞學水平非常復雜,是一種或多種心臟疾病經過不同治療的最終結局,當心臟出現收縮和(或)舒張功能障礙時,從而誘發出一組復雜臨床綜合征。主要表現為呼吸困難、乏力和水鈉潴留等，導致患者的再入院率、急診就診率、死亡率均居高不下。全世界多個國家均已步入或即將步入老齡化,據國外發達國家學者研究發現70歲以上人群患病高于10%,心力衰竭總患病率為1.5%～2.0%[1]。全球平均每年都會有約6 400萬多的人口患有心力衰竭,中國35歲以上的人群中大約有890萬多的人口患有心力衰竭[2]。人口數量的增長和壽命的延長是心力衰竭患病率呈持續升高的原因。心力衰竭經歷了漫長的治療過程,從16世紀的靜脈切開放血到17世紀強心劑洋地黃的問世,從20世紀50年代的利尿劑到60年代硝酸酯等血管擴張劑的應用,再到70年代磷酸二酯酶等正性肌力藥的臨床應用,確實減輕了心力衰竭的臨床癥狀和體征,但心力衰竭患者的死亡率沒有減少,20世紀80年代神經內分泌阻滯劑成為治療的新理念,金三角成為治療心力衰竭的基石[3],2014年PARADIGM-HF研究的發布使ARNI替代ACEI成為金三角新成員[4],使心力衰竭治療取得重要進展,但是心力衰竭住院患者5年死亡率高達42.3%[5],生存率與腫瘤相當[6],心力衰竭依然給家庭和社會造成巨大經濟負擔,因此,需要更優化的治療來改善心力衰竭患者的預后[7]。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑最初在控制血糖方面發揮了很大作用,在臨床上廣泛應用的研究過程中,SGLT2抑制劑在臨床上廣泛應用的研究過程中,發現其有降低HF發生、發展的作用[8]。

1 SGLT2抑制劑減少心力衰竭發生的臨床證據

自2012年11月,達格列凈作為第一個SGLT2抑制劑,因其出色的降糖作用,在歐洲上市并逐步用于臨床,卡格列凈2013年被美國食品藥品監督管理局批準上市,恩格列凈2014年通過歐盟EMA審批,達格列凈2014年獲美國食品藥品監督管理局批準、2017年獲中國食品藥品監督管理局批準,在這一類藥物發揮良好的降糖過程,很多研究觀察到對心臟和腎臟還有獲益作用。Empa-reg outcome[9],Canvas[10],Declare-timi 58[11]等多項臨床試驗均證實,SGLT-2抑制劑能夠有效地降低2型糖尿病晚期患者因嚴重心力衰竭而被迫住院的危險,Empa-reg outcome 事后的影響因子分析表明,與安慰劑相比Empagliflozin使得腎病發作事件減少39%,從而改善心功能,CANVAS研究顯示SGLT-2抑制劑可以降低2型糖尿病患者心腎不良事件DAPA-CKD 這項研究表明,在慢性腎臟病2-4期患有蛋白尿水平增加的患者中,無論其是否伴2型糖尿病,與安慰劑治療相比,達格列凈可以在標準治療的基礎上大幅度降低患復合末端腎功能嚴重惡化、心血管或其他腎病發生和死亡的風險達39%。正是基于DAPA-CKD研究,2021年4月30日FDA批準達格列凈用于治療慢性腎病(CKD)這一新適應證。DAPA-HF是國際臨床醫學多元化中心聯合進行的長期臨床病例研究,采用隨機、雙盲、安慰劑并可作為臨床對照方法,入選左心室射血分數(LVEF)≤40%的心功能Ⅱ級～Ⅳ級(NYHA分級)心力衰竭患者,伴(45%患者合并2型糖尿病)或不伴2型糖尿病,主要觀察終點為心血管死亡、因心力衰竭入院、因心力衰竭急診就診。通過18.2個月的觀察,在標準心力衰竭治療的前提下,與安慰劑對比,達格列凈可明顯減少射血分數減低性心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭惡化風險高達26%,全因死亡風險減少17%,心血管死亡風險減少18%,因心力衰竭急診就診并應用靜脈藥物和再次住院風險減少30%,并且亞組研究表明無論是否患有糖尿病,與安慰劑比較,達格列凈可以明顯減少射血分數減低性心力衰竭患者的心血管死亡和心力衰竭惡化風險,其中患有糖尿病組減少25%,沒有患糖尿病組減少27%[12],在各種心力衰竭藥物治療過程中,對比達格列凈降低射血分數減低性心力衰竭患者心力衰竭惡化風險和心血管死亡數據無統計學意義[13]。與安慰劑相比達格列凈有助于改善患者KCCQ評分[14],同時達格列凈安全性良好,治療中斷率低,未發現非糖尿病人群主要的低血糖事件[15]。EMPEROR-Reduced臨床研究是從2019年開始,是國際多中心參與,采取隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗方法。入選3 730名射血分數減低性心力衰竭患者(約一半合并糖尿病),在嚴格、標準的心力衰竭治療基礎上加用恩格列凈,79%NT-pro BNP≥1 000 pg/ml,73%左心室射血分數(LVEF)≤30%,48%腎小球濾過率(eGFR)<60 ml/min·1.73 m2,將近20%的接受了諾欣妥治療,通過16個月的觀察,恩格列凈組降低了因心力衰竭再住院的風險(HR0.70;95%CI0.58～0.85;P<0.001)。同樣觀察到,恩格列凈組有30例患者和安慰劑組有58例患者出現了腎臟不良事件(HR0.50;95%CI0.58～0.85;P<0.001)。在觀察過程中,安慰劑組腎小球濾過率(eGFR)的下降速度快于恩格列凈組(-0.55 ml/min·1.73 m2/年 vs.-2.28 ml/min·1.73 m2/年),組間差異為1.73 ml/min·1.73 m2/年(95%CI1.10～2.37;P<0.001)[16]。

2 SGLT2抑制劑的心力衰竭獲益機制

2.1利尿作用：SGLT2抑制劑通過抑制鈉-葡萄糖共轉運體來促進尿糖排泄,與此同時也促進了尿鈉的排泄,每天可以額外增加300～400 ml尿量[17],從而減低心臟前后負荷。部分心力衰竭患者,晚期出現利尿劑抵抗,SGLT-2抑制劑能否改善利尿劑抵抗,有待進一步觀察。同時需要關注SGLT-2抑制劑排尿糖作用是通過大量飲水獲得的,心力衰竭急性發作期患者是嚴格限制飲水的,SGLT-2抑制劑此時無法通過飲水發揮排糖、排水、排鈉作用,心力衰竭進入慢性穩定期,尤其是輕中度心力衰竭癥狀患者常規限制液體并無益處,此時可應用SGLT-2抑制劑。

2.2改善心肌細胞能力代謝：心臟是一個高耗能器官,可充分利用人體中脂肪酸、葡萄糖、酮體(包括乙酰乙酸、β-羥基丁酸及丙酮)為底物產生ATP,正常心肌主要依靠脂肪酸、葡萄糖產生ATP,但心力衰竭時,心肌處于缺氧狀態,每消耗1分子氧氣β-羥基丁酸產生5.0分子ATP,脂肪酸產生4.6分子ATP,β-羥基丁酸此時成為有效效能量供給方式,SGLT-2抑制劑可以下調胰島素/胰高血糖素比例,促進肝臟脂肪酸向β-羥基丁酸轉化,心肌細胞β-羥基丁酸氧化增加,部分恢復葡萄糖氧化,可以產生更多ATP,從而改善心肌細胞能量代謝[18-19]。

2.3延緩心肌纖維化,延緩重構進程：有體外研究應用轉化生長因子β1誘導人類心臟成纖維細胞活化,結果表明:SGLT2抑制劑組(恩格列凈)與對照組(生理鹽水)相比,顯著降低了成纖維細胞活化,并減少細胞介導的細胞外基質重塑[20],體內是否存在此機制尚不清楚。國外學者以肥胖伴胰島素抵抗的大鼠做研究,在大鼠心肌梗死模型觀察中,分別給予達格列凈和生理鹽水,結果顯示:達格列凈能夠促進巨噬細胞轉化,從而減少心肌纖維細胞的浸潤,延緩心肌纖維化發展[21],人體內是否存在此機制值得期待。

2.4緩解心肌細胞鈣超載：急性冠狀動脈綜合征是慢性心力衰竭急性加重和急性心力衰竭的常見原因,藥物保守治療、介入治療、冠脈搭橋術均存在缺血/再灌注損傷,其中心肌細胞胞漿及線粒體基質鈣超載是缺血/再灌損傷重要機制,SGLT2抑制劑阻斷Na+/H+交換器,從而減少細胞質鈉和鈣,改善鈣超載,減輕心肌缺血/再灌注損傷。減輕心肌肥大、損傷和纖維化,提供心臟保護作用[22]。

2.5對血壓的影響：高血壓是心力衰竭病因之一,高血壓是嚴重危害心功能以及進行性腎功能喪失的重要危險因素,降低血壓可以保護心臟和腎臟。有研究發現SGLT2抑制劑達格列凈能使收縮壓降低約6 mmHg[23-24],在控制鈉攝入的情況下,達格列凈能顯著降低24 h血壓,與其他降壓藥相比,SGLT2抑制劑降壓效果不依賴于起始血壓水平,也獨立于其他伴隨降壓藥物的使用。SGLT2抑制劑降血壓的機制包含多種因素,尿鈉排泄和滲透性排尿增多及細胞外容積和血漿容量減少可能解釋SGLT2抑制劑降血壓效果。

2.6對腎功能的影響：心腎功能障礙綜合征(CRS)[25]是指心臟或腎臟中的一個器官處于急性或慢性功能障礙,導致另一器官急性或慢性功能下降,其中3型和4型為腎功能障礙導致心功能障礙,腎功能障礙可導致交感神經系統過度興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活、炎性反應、氧化應激、貧血、水鈉潴留,從而導致心功能障礙,并且比無腎功能障礙患者治療困難,所以改善腎功能對心功能改善會明顯獲益。SGLT2抑制劑可以通過恢復管-球反饋降低腎小球內壓力、降低血壓、改善血管功能、改善腎小管負荷和低氧、能量代謝、尿酸、交感神經活性、炎性反應、纖維化等作用機制,讓腎功能障礙患者獲益。

3 小結

心力衰竭的患病人數會隨著人口老齡化而急劇增加[26],給中國乃至世界造成重大經濟負擔,MRA、ARNI/ACEI/ARB、β受體阻滯劑組成的金三角使心力衰竭治療取得重要進展,此基礎上SGLT2抑制劑(新四聯)成為心力衰竭治療的新基石[27],SGLT2抑制劑治療心力衰竭循證醫學證據不斷呈現,得到國內外指南抑制一致推薦,早在2016年,歐洲心力衰竭指南就推薦SGLT2抑制劑用于心力衰竭的治療,2019年中國慢性心力衰竭基層診療指南和2020年中國基層心血管疾病綜合管理指南推薦,已規范劑量 ACEI/ARB、β受體阻滯劑及MRA后,NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級、仍有癥狀的HFrEF患者,加用SGLT-2i以進一步降低心血管死亡和心衰惡化風險,2020年CCS/CHFS心衰指南推薦LVEF≤40%的輕中度心力衰竭合并或不合并2型糖尿病,使用SGLT2抑制劑以減少心力衰竭住院或心血管死亡的風險。2021年7月6日勃林格殷格翰與禮來共同宣布關于恩格列凈的三期臨床EMPEROR-Preserved獲得成功,成為射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)有效的藥物之一。相信越來越多的心力衰竭患者會通過SGLT2抑制劑治療獲益。