動脈粥樣硬化斑塊穩定性的評估及靶向治療研究

張偉麗

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心血管疾病國家重點實驗室，北京 100037)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis)是一種復雜的累及大、中動脈的血管壁病變，其病理特征包括脂質蓄積、炎性細胞浸潤、平滑肌細胞遷移進入內膜及增殖，并最終導致斑塊形成。動脈粥樣硬化斑塊進展或者斑塊破裂是引起心血管事件的最主要原因之一，心血管事件的發生與斑塊數量、病變血管狹窄程度及斑塊的易損性(vulnerable plaques)緊密相關。斑塊的易損特征包括薄帽纖維脂質斑塊(thin-cap fibroatheroma，TCFA)、較大壞死核心、血管重構活躍、纖維帽點狀鈣化以及炎性細胞浸潤等[1]。

易損斑塊的破裂嚴重威脅患者的生命安全，因此對斑塊的性質進行準確評估十分重要。血管內超聲(intravascular ultrasound, IVUS)、光學相干成像(optical coherence tomography, OCT)、近紅外光譜成像(near-infrared spectroscopy, NIRS)和血管內光學相干層析成像(intravascular optical coherence tomography, IVOCT)等腔內影像學技術可以檢測冠脈斑塊的細微結構[2]。例如IVUS可檢測斑塊的體積，NIRS可識別斑塊中的脂質成分、評估脂質核心的大小。IVOCT技術近年來在冠脈斑塊檢測方面的發展非常迅速，可實現血管內病變組織高分辨率、無輻射、實時在體成像，在臨床診斷方面發揮了重要的作用。IVOCT分辨率可達10 μm，可鑒別鈣化斑塊(calcified plaque)、脂質斑塊(lipid plaque)和纖維斑塊(fibrous plaque)，是目前直接測量斑塊纖維帽厚度的唯一方法。研究者通過提取斑塊的特征參數，利用機器學習和深度學習構建智能識別系統，大大提高檢測效率和準確性。李勤教授等詳細介紹了IVOCT技術在冠狀動脈粥樣硬化斑塊檢測方面的進展與應用，包括成像原理、生物組織光學特征參數、色散系數的計算方法，以及基于深度學習和機器學習進行斑塊特征提取、特征選擇和分類器訓練，檢測IVOCT圖像中的易損斑塊等新技術，為構建冠脈斑塊的智能識別系統提供了研究思路[3]。

對于動脈粥樣硬化斑塊尤其是易損斑塊，怎樣治療呢？目前改善斑塊穩定性的治療方向主要集中在以下方面：1)代謝途徑，如降脂類藥物；2)改善細胞功能，如血管緊張素I受體拮抗劑；3)抗炎治療；4)抑制氧化應激；5)抑制細胞外基質重建及血管新生。低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)在血管內皮下沉積形成斑塊的脂質核心，影響斑塊的穩定性，針對LDL-C的治療是降脂治療的重要方向。降脂藥物包括他汀類藥物、依折麥布以及新型降脂藥物PCSK9抑制劑單克隆抗體等。多項研究發現降脂治療可逆轉斑塊的易損特征，使得斑塊體積縮小、脂質核心體積縮小、纖維帽增厚、鈣化程度增加等[4]。例如，短期他汀治療時患者的斑塊體積逆轉并不明顯，但斑塊趨于穩定；長期他汀治療可降低LDL-C并縮小斑塊體積；長期和短期他汀治療都可增加纖維帽的厚度。他汀聯合依折麥布比他汀單獨用藥對LDL-C的降低和斑塊穩定性效果更好，PCSK9抑制劑單獨用藥或與他汀聯合用藥可在降低LDL-C的同時增加纖維帽的厚度。吳娜瓊教授綜述了腔內影像學方法評價降脂治療對冠狀動脈粥樣硬化斑塊影響的研究進展，為降脂治療對斑塊的穩定和逆轉提供了有力證據[5]。

現有的抑制動脈粥樣硬化的藥物僅能防治不到70%臨床事件的發生，還遠遠不能滿足需求，深入研究動脈粥樣硬化斑塊產生機制并尋找新的治療靶點十分重要。研究發現，45歲以上的男性和55歲以上的女性患動脈粥樣硬化的風險顯著增加。血管老化(vascular aging)在動脈粥樣硬化的發生發展中發揮著重要作用，臨床特征主要表現為血管壁增厚、血管壁彈性下降和血管腔擴張。衰老的血管平滑肌細胞和血管內皮細胞等大量存在于斑塊病變部位，端粒磨損、線粒體功能障礙以及炎性反應是血管細胞衰老的病理生理機制。隨著年齡增加，端粒長度不斷縮短，一方面，炎性反應、氧化應激以及不良生活方式等可加速端粒磨損，另一方面，端粒縮短導致血管細胞老化及功能異常，促進動脈粥樣硬化的發展。端粒長度受到遺傳因素的影響，個體出生時的端粒長度是影響整個生命周期端粒長度的關鍵因素。研究證據表明，遺傳性端粒較短的人群的血管組織提前衰老的風險增加，從而更易患動脈粥樣硬化及相關心血管疾病[6]。張琦悅等綜述了血管老化在動脈粥樣硬化中的研究進展，為干預血管老化過程以及延緩心血管疾病提供了新思路[7]。

動脈粥樣硬化斑塊侵犯最嚴重的部位往往是大動脈彎曲或分叉處，這是由于血管彎曲或分叉處的血流擾動可對血管最內側的內皮細胞產生較低且不規則的振蕩剪切力(low shear stress)，誘導血管炎性反應和內皮細胞過度增殖與凋亡等內皮功能障礙，激活一系列對機械力敏感的轉錄因子，促進動脈粥樣硬化的形成。而在大動脈長、直段的層流所產生的單向且規則的高剪切力(high shear stress)，可以刺激內皮細胞產生支持細胞生存和屏障功能的因子，抑制動脈粥樣硬化。近年來研究表明多種藥物可以通過剪切力敏感的因子通路調節和改善內皮細胞的功能，因此，這些受剪切力調控的因子可能作為預防和治療動脈粥樣硬化等內皮細胞功能障礙性疾病的關鍵靶點[8]。周菁教授等綜述了剪切力敏感關鍵分子作為動脈粥樣硬化防治靶點的新進展，主要聚焦于近年來與內皮細胞炎性反應相關的轉錄因子信號通路，包括層流誘導的動脈保護性轉錄因子KLF2/4，擾流誘導的促動脈粥樣硬化的轉錄因子如NF-κB，在血管生理中具有重要作用的YY1和ATF3，轉錄輔因子如YAP/TAZ、Wnt/β-catenin和APEX1調控通路，為靶向治療心血管疾病提供了新策略[9]。

在動脈粥樣硬化形成過程中，單核-巨噬細胞通過合成和分泌細胞因子參與炎性反應、脂質蓄積以及動脈粥樣硬化斑塊穩定性的調節。巨噬細胞的異質性使其在不同組織微環境表現出不同的炎性反應特征和功能特性。M1型在炎性反應早期階段通過NF-κB信號通路促進多種炎性因子和趨化因子的釋放，促進炎性反應，同時降低膽固醇蓄積，導致動脈粥樣硬化斑塊不穩定甚至破裂。M2型為炎性反應消退階段的主要活化表型，引起抗炎細胞因子釋放并促進組織的修復和再生。M1型/M2型巨噬細胞平衡極化影響著炎性疾病的進程。miRNAs是一類長度約22個核苷酸的非編碼RNA，在調控單核-巨噬細胞功能中的作用受到廣泛關注。韓爽等利用人外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)，探討miR-216a對PBMCs衍生的巨噬細胞炎性反應和極化分型的影響，發現miR-216a可促進人PBMCs衍生的巨噬細胞向M2型極化并抑制炎性細胞因子表達，為慢性炎性反應性疾病如動脈粥樣硬化的治療提供新思路[10]。

總之，動脈粥樣硬化是一種年齡相關的慢性炎性反應性血管病變，穩定期和不穩定期交替出現，斑塊進展提示未來可能發生心血管事件。血管內皮功能障礙、脂核增大、纖維帽變薄、活動性炎性反應、凝血機制增強等是不穩定斑塊的突出特點，因此降低血管壁細胞的壓力、緩解炎性反應以及降低膽固醇和其他脂質的積累，是當前抗動脈粥樣硬化研究方向和治療的有效途徑。冠狀動脈成像技術發展迅速，可縱向評估斑塊特征隨各種治療而產生的變化，明確斑塊消退、高危特征改善與心血管事件減少的關系，指導治療策略。未來，隨著動脈粥樣硬化研究的進展，臨床上對于斑塊的檢測和治療將會更加全面，有望更好地控制動脈粥樣硬化。