IL-6/JAK/STAT3信號通路在前列腺癌發展和治療中的研究進展

陳 號，陳 韜，吳 靜*

(1.昆明醫科大學 生物化學與分子生物學系,云南 昆明 650500；2.昆明醫科大學第二附屬醫院泌尿外科，云南 昆明 650101)

前列腺癌(prostate cancer, PCa)的發生發展與前列腺炎性反應密切相關，是男性腫瘤中常見的腫瘤之一。據估計，美國2021年新增前列腺癌248 530 例，死亡34 130人[1]，中國近年來的發病趨勢顯著上升，已位居男性腫瘤發病第6位，5年生存率與美國等發達國家仍有差距[2]。雄激素敏感型PCa在雄激素剝奪治療(androgen depletion therapy，ADT)后，大多數中晚期患者最終將發展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。慢性炎性反應和炎性因子與PCa發生和發展的風險增加有關[3]。細胞因子IL-6及其激活的信號傳導和轉錄激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)信號通路可刺激PCa腫瘤細胞的增值和轉移，誘導侵襲性PCa表型，并促進PCa進展到去勢抵抗和化療耐藥狀態。靶向IL-6/STAT3信號通路可有效抑制前列腺腺瘤進展。

1 IL-6/JAK/STAT3信號通路

IL-6是一種多效性細胞因子，與細胞表面的IL-6結合受體蛋白(interleukin-6 binding receptor protein，IL-6R)結合后引發經典信號通路途徑，啟動糖蛋白130(glycoprotein 130, gp130)組成復合體，激活與之偶聯的酪氨酸激酶(Janus kinase，JAK),隨后STAT的SRC同源結構域2(SH2)結構域識別并結合到這些磷酸化酪氨酸對接位點，在Tyr705被磷酸化，磷酸化STAT3通過pTyr-SH2結構域相互作用介導STAT3蛋白二聚化，STAT3二聚體進一步移位到細胞核，與靶基因啟動子中相應的反應元件結合，轉錄激活一系列編碼與腫瘤進展相關的細胞因子的表達(包括IL-6)。此外，下游的細胞因子信號傳導抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS) 作為IL-6/STAT3信號通路的一個重要的負調控蛋白，可以結合銜接分子gp130上的Y759殘基，從而阻止穩定狀態下的組成型IL-6信號和STAT3的激活,以此形成一個負反饋調節環[4]。 IL-6/JAK/STAT3信號通路在腫瘤發生發展中發揮著重要作用,是研究腫瘤治療藥物的重要靶點[5]。

2 IL-6、p-STAT3在PCa中高表達

炎性介質IL-6是慢性前列腺炎性反應與PCa進展中的重要參與者，是前列腺腫瘤的發生、生長刺激、轉移和侵襲性PCa表型誘導、PCa進展到去勢抵抗狀態和對化療抵抗的關鍵介質。轉基因IL-6表達不僅激活IL-6自分泌環和旁分泌IGF信號軸，還激活下游JAK-STAT3信號通路，重新編程了PCa基因的表達，增強局部組織和前列腺周圍脂肪組織中的炎性反應，提示IL-6是前列腺的自主癌基因，通過放大局部炎性反應誘導PCa的發生[6]。前列腺腫瘤細胞、組織上皮和間質細胞中可檢測到IL-6和IL-6R的表達，提示PCa中存在IL-6自分泌和旁分泌環路，這也預示著癌前病變[7]。此外，磷酸化STAT3在去勢抵抗性異種移植瘤中表達水平較高[8]，骨轉移PCa中p-STAT3和IL-6R的表達均顯著高于淋巴結和內臟轉移癌[9]。IL-6、p-STAT3在腫瘤微環境的形成中扮演重要角色，可促進PCa腫瘤進展。

3 IL-6/STAT3促進前列腺癌發生

3.1 IL-6/STAT3與細胞增殖

細胞增殖信號持續激活失去控制導致無限增殖，是惡性腫瘤細胞主要特征。IL-6/JAK/STAT3通過調節多種下游基因的表達促進PCa細胞增殖、抵抗正常細胞周期調控的細胞凋亡。 大多數CRPC患者具有高水平的雄激素受體(androgen receptor，AR)和AR靶基因表達，IL-6/STAT3可誘導增強雄激素依賴性AR的激活[8]，雄激素通過與雄激素受體結合發揮作用，活化的AR有促進PCa腫瘤細胞增殖和抵抗凋亡的作用。 在體內無雄激素的情況下，IL-6還誘導PCa從雄激素依賴表型向雄激素非依賴性表型轉變，又可以拮抗雄激素剝奪誘導的LNCaP細胞死亡[10]。 AR缺失也誘導增強IL-6/STAT3的信號傳導，并促進PCa干細胞樣(prostate cancer stem-like cells，CSC)的發展[11]。此外，腫瘤細胞可通過多種機制逃避機體免疫系統識別和攻擊，從而得以在體內生存和增殖。在CRPC中，IL-6/STAT3通過調節PD-L1/NKG2D配體的水平，增強對NK細胞介導的細胞毒性的抵抗力，進而抑制細胞凋亡[12]。

3.2 IL-6/STAT3與細胞侵襲和轉移

IL-6R和 p-STAT3在PCa轉移瘤中高表達[9]。腫瘤轉移往往是晚期腫瘤治療失敗的主要原因。STAT3是IL-6誘導PCa細胞體外遷移表型形成的關鍵介質，IL-6/STAT3信號通路可減少PCa細胞的同型黏附并增加PCa細胞與內皮細胞的異型黏附，誘導AR陽性(CWR22Rv1)和AR陰性(DU145)PCa細胞的轉移[13]；并介導PCa細胞Ec肽(Ec peptide，PEc)、IL-6分泌增加和IGF-1Ec亞型上調，PEc以自分泌和/或旁分泌的方式導致腫瘤進展和轉移，在體外具有動員間充質干細胞(mesenchymal stem cells, MSC)的能力[3, 14]。在腫瘤中，MSC可能分化為腫瘤相關的成纖維細胞，顯示出組織修復功能并支持血管生成，促進腫瘤進展。此外，IL-6/STAT3誘導激活IGF-IR信號[3]和TGF-1/MMP9信號[15]誘導PCa上皮細胞間充質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)進而促進侵襲表型形成。也有研究表明，DU145細胞中，IL-6不依賴AR通過JAK1/2信號直接促進了轉移過程。

3.3 IL-6/STAT3與腫瘤耐藥相關

腫瘤復發和耐藥是難治性腫瘤的一大特點，當進展為CRPC后，盡管一些藥物可以有效改善CRPC患者癥狀和生存率，但也很快會出現化療耐藥性。 AR的重新激活是耐藥的主要機制，IL-6-STAT3-AR軸是苯扎魯胺耐藥的重要機制之一，可被STAT3抑制劑加利拉內酯逆轉[16]。IL-6/STAT3還通過調節自噬參與了CRPC細胞的存活和化療耐藥[17]，并通過上調DNA修復相關分子ATM、ATR、BRCA1和BRCA2而導致PCa對輻射的抵抗[18]。 IL-6/STAT3的激活誘導的EMT和增加腫瘤干細胞數量可增加垂體瘤轉化基因1 (pituitary tumor transforming gene1，PTTG1)的表達，從而促進CRPC對ADT的耐藥性[19]。由此可見，IL-6/STAT3信號通路不僅在促進前列腺腫瘤進展中有重要作用，在逆轉腫瘤耐藥和治療抵抗中也可能成為一個新靶點。

4 IL-6/STAT3與抗PCa藥物研發

對信號分子結構和傳導通路及其在疾病病理過程中的作用機制的探究可為新藥物的篩選和開發提供理論基礎，多種IL-6/JAK/STAT3信號通路抑制劑表現出有效的抗PCa功效[13]。抗IL-6的單克隆抗體Siltuximab治療PCa患者的I-II期研究分析表明，Siltuximab降低了激活的STAT3和MAPKs水平，但治療效果有限[20]。STAT3是IL-6/JAK/STAT3信號通路促進PCa進展的關鍵介質，通過腫瘤誘導的免疫抑制作用促進腫瘤進展和逆轉耐藥的雙重作用使其雙重作用使其成為腫瘤治療的潛在靶標。 STAT3基因的敲除或阻斷STAT3可有效抑制體內PCa細胞的增殖、存活和致瘤性，還可影響腫瘤起始和分化細胞群[21]。 STAT3抑制劑肉盤菌內酯(galiellalactone,GL)在體內外都具有較好的抑制PCa腫瘤細胞增殖、侵襲轉移的作用[22]，可阻止PCa細胞誘導的骨髓來源的抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)的產生，逆轉MDSCs與PCa細胞共同作用產生的免疫抑制[23]，甚至在降低IL-6介導的AR活性并逆轉腫瘤耐藥中都有明顯效果[8]，被認為是PCa治療的一個新思路。

抗雄激素治療是雄激素敏感型PCa的有效治療方法之一，雄激素不敏感并發展為CRPC是復發前列腺癌治療干預的主要難點。近年來，一些天然產物及合成化合物如辣椒平(capsazepine，CAPZ)[24]、靈芝(ganoderma lucidum)[25]、姜黃素等可有效靶向IL-6或STAT3抑制PCa進展，為PCa的治療提供了廣泛的思路。姜黃素可以下調IL-6的表達或阻斷IL-6信號傳導，被認為是治療IL-6相關病理狀態的潛在藥物[26]。深入研究姜黃素對IL-6/STAT3靶向作用，將為臨床治療提供更多的依據。

5 總結與展望

綜上所述，IL-6是PCa中的自主癌基因，IL-6R、p-STAT3在PCa中高表達，并促進前列腺腫瘤發生發展，甚至在腫瘤耐藥和PCa進展為CRPC中發揮重要作用。盡管靶向IL-6的治療效果不盡人意，信號通路錯綜復雜，一些受試藥物在體內生物利用度不高，甚至出現耐藥；但隨著對IL-6/JAK/STAT3信號通路在腫瘤進展中的進一步研究，以期為藥物的結構修飾開發和分子靶點研究提供更多可靠的依據，而STAT3在PCa進展中可能扮演不同的角色，也是逆轉腫瘤耐藥的重要靶點，在今后的研究中，聯合用藥或許是可以考慮的思路。