報(bào)告比值比法對(duì)化妝品不良反應(yīng)信號(hào)的挖掘研究

夏秀娟 梁津?qū)?金外淑 陳先進(jìn) 邵 娟 周素榮 馮西恩 尹愛群

1青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院皮膚科，煙臺(tái)，264000；2山東省煙臺(tái)市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，煙臺(tái)，264000

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的生活水平得到提升和改善，對(duì)化妝品的需求也在不斷提高，加之國(guó)內(nèi)外化妝品市場(chǎng)的激烈沖擊，使得人們有了更多的選擇，譬如，購(gòu)買種類、購(gòu)買途徑的多樣化及品質(zhì)需求的提高。隨著需求的激增，化妝品發(fā)生的不良反應(yīng)與日俱增，負(fù)面新聞也屢見不鮮。為全面掌握化妝品的質(zhì)量安全情況，各國(guó)及各地區(qū)均建立了不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以便及時(shí)發(fā)布預(yù)警信息，控制和消除安全隱患。

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions, ADR)信號(hào)是指未知的或是目前尚不明確的藥物與ADR之間可能存在因果關(guān)系的報(bào)告信息[1]，其重要意義在于及時(shí)、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)危害人類健康的危險(xiǎn)藥物。ADR 信號(hào)篩選和發(fā)生特點(diǎn)的探尋是藥物警戒和藥品上市后安全性評(píng)價(jià)的重要研究?jī)?nèi)容。通過對(duì)上市后藥品的監(jiān)測(cè)，尤其是通過 ADR 數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn) ADR 信號(hào)，可以彌補(bǔ)藥物臨床研究的不足[2]。

本文就2019年煙臺(tái)市化妝品不良反應(yīng)/事件報(bào)告系統(tǒng)收集的化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，借鑒藥品ADR監(jiān)測(cè)的技術(shù)方法，采用適當(dāng)?shù)男盘?hào)挖掘技術(shù)或方法對(duì)化妝品不良事件(adverse drug event, ADE)自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，可較早地發(fā)現(xiàn)潛在的ADE/ADR信號(hào)，及時(shí)進(jìn)行化妝品上市后安全性再評(píng)價(jià)，為職能部門的監(jiān)管提供數(shù)據(jù)支持，加強(qiáng)對(duì)化妝品行業(yè)的監(jiān)管效能，提高化妝品的質(zhì)量安全。

1 資料與方法

1.1 資料來源 數(shù)據(jù)采集全部來源于煙臺(tái)市化妝品不良反應(yīng)/事件報(bào)告系統(tǒng)，調(diào)取 2019 年全年監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)，共收集數(shù)據(jù) 1429 條，全市各地區(qū)的覆蓋率達(dá)100%。

1.2 數(shù)據(jù)處理 查詢不良反應(yīng)報(bào)告中患者對(duì)應(yīng)的信息及呈報(bào)內(nèi)容，采用描述性統(tǒng)計(jì)方法對(duì)患者年齡、性別、使用情況，購(gòu)買途徑等信息進(jìn)行匯總分析。

1.3 信號(hào)檢測(cè)方法 ADR 信號(hào)挖掘指應(yīng)用傳統(tǒng)的流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，描述、分析在一定時(shí)間內(nèi)用藥人群中可疑藥物使用和效應(yīng)的分布情況，進(jìn)而探索兩者之間可能存在的關(guān)聯(lián)[2]。本研究信號(hào)挖掘算法采用報(bào)告比值比法(reporting odds ratio, ROR)，該方法源于荷蘭藥物警戒中心 Lareb 實(shí)驗(yàn)室，屬于比值失衡測(cè)量法，具有偏倚較少、靈敏度較高等特點(diǎn)，應(yīng)用廣泛。此算法的基礎(chǔ)是經(jīng)典的四格表(表1)，其思想是測(cè)定監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)庫(kù)中某種藥物引起某種不良反應(yīng)的可疑報(bào)告數(shù)量與預(yù)期數(shù)量，或者與其他藥物引起該種不良反應(yīng)之間可能存在某種關(guān)系，而非由于機(jī)會(huì)因素或數(shù)據(jù)庫(kù)“嘈雜背景”所致[3，4]。

表1 ROR法所需要的四格表

使用 ROR 法應(yīng)同時(shí)滿足以下條件，則挖掘到的結(jié)果算作一個(gè)信號(hào)。警戒信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：(1)ADE報(bào)告數(shù)量≥3例，若不良事件的發(fā)生數(shù)<3，對(duì)于整個(gè)信號(hào)存在與否的判斷意義不大。(2)ROR值95%可信區(qū)間(CI)下限>1，則提示生成一個(gè)信號(hào)，即目標(biāo)藥物與該ADR存在相關(guān)性。采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件和Microsoft Excel軟件分析。

2 結(jié)果

2.1 報(bào)告來源 2019年化妝品ADR報(bào)告上報(bào)來源1429條。其主要來自于醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)(745條，52.13%)，經(jīng)營(yíng)企業(yè)(366條，25.61%)，個(gè)人(186條，13.02%)，食藥監(jiān)督管理局(71條，4.97%)，監(jiān)管單位/機(jī)構(gòu)(47條，3.29%)，監(jiān)管企業(yè)/個(gè)人(5條，0.35%)等。見圖1。

圖1 化妝品 ADR 報(bào)告來源分布情況

2.2 性別年齡構(gòu)成情況 在1429例ADR報(bào)告中，男性139例，約占9.73%，女性1273例，約占89.08%， 性別未報(bào)告者17例，約占1.19%。男女比例約為1∶9。其中年齡最小者1歲，最大者77歲(除去年齡未知者32例)。化妝品ADR報(bào)告數(shù)量最多的以21～30歲年齡段為主，其次是31～40歲、41～50歲、51～60歲、1～20歲、>60歲(圖2)。

圖2 化妝品 ADR 上報(bào)情況的年齡分布

2.3 各年齡段區(qū)間化妝品 ADR 情況分析

2.3.1 不同年齡段人群對(duì)化妝品產(chǎn)地選擇 在1397例ADR報(bào)告中，化妝品ADR構(gòu)成比最多的是國(guó)產(chǎn)的產(chǎn)品，其次是韓國(guó)、法國(guó)、美國(guó)及日本等國(guó)的產(chǎn)品。

2.3.2 不同年齡段人群選擇化妝品功效 結(jié)果顯示，各年齡段人群使用化妝品出現(xiàn)ADR最多的是具有護(hù)膚功效的產(chǎn)品，其次是發(fā)用類、美容修飾類及染發(fā)類(表2)。

表2 發(fā)生不良反應(yīng)的化妝品功效選擇情況

2.3.3 不同年齡段人群選擇化妝品途徑 結(jié)果顯示，化妝品的購(gòu)買途徑多元化，發(fā)生ADR的化妝品來源依然以商場(chǎng)為主，網(wǎng)購(gòu)與代購(gòu)等新興購(gòu)買方式也逐步得到個(gè)人群的認(rèn)可(表3)。

表3 發(fā)生ADR的化妝品的購(gòu)買途徑 例

2.3.4 發(fā)生ADR的化妝品屬性分布 結(jié)果顯示，發(fā)生ADR較多的化妝品屬性分類中，前五位分別是霜、乳液、面膜、水、露(表4)。

表4 發(fā)生ADR的化妝品的屬性分布 例

2.3.5 發(fā)生ADR人群的過敏史分布情況 在1397條ADR上報(bào)紀(jì)錄中，有過敏史的上報(bào)紀(jì)錄為57條，其中海鮮過敏、藥物過敏及護(hù)膚品過敏史較多(表5)。

表5 發(fā)生ADR人群的過敏史分布情況 例

2.4 警戒信號(hào)檢測(cè)結(jié)果 結(jié)果顯示，霜、乳液、面膜、水、露等不同屬性的化妝品在疼痛、干燥等癥狀檢測(cè)中無信號(hào)檢出。霜和乳液在瘙癢癥狀中檢測(cè)出信號(hào)，面膜和乳液在灼熱癥狀中檢測(cè)出信號(hào)且發(fā)生ADR檢出的信號(hào)強(qiáng)度更高(表6)。護(hù)膚類產(chǎn)品在疼痛、干燥、瘙癢及灼熱感4種癥狀中均檢出信號(hào)，染發(fā)類產(chǎn)品僅在灼熱癥狀中檢出信號(hào)(表7)。

表6 發(fā)生ADR信號(hào)檢測(cè)結(jié)果(按化妝品屬性)

表7 發(fā)生ADR信號(hào)檢測(cè)結(jié)果(按化妝品類別)

3 討論

3.1 化妝品ADR發(fā)生的基本情況 本文數(shù)據(jù)顯示，化妝品ADR發(fā)生仍是女性為主，男女比例約為1∶9。年齡主要集中在20～40歲，主要原因可能是：該年齡段人群對(duì)化妝品的種類需求更多，且具有基礎(chǔ)經(jīng)濟(jì)購(gòu)買力。國(guó)產(chǎn)化妝品的ADR構(gòu)成比高于其他國(guó)家產(chǎn)品。

3.2 化妝品ADR發(fā)生與購(gòu)買途徑 商場(chǎng)購(gòu)買化妝品依然是主要途徑，其原因可能是：1)商場(chǎng)專柜大多屬于品牌護(hù)膚品，值得大眾信賴；2)商場(chǎng)專柜人流量大，各種促銷活動(dòng)比較多；3)城市人均收入提高改善了生活質(zhì)量，公眾有能力且更愿意嘗試價(jià)格高品質(zhì)有保證的專柜護(hù)膚品。雖然互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代，網(wǎng)購(gòu)和代購(gòu)等方式早已滲入我們的生活，但是由于其質(zhì)量良莠不齊，品質(zhì)無法保證，負(fù)面新聞和報(bào)道屢見不鮮導(dǎo)致人們對(duì)其信任度較差，而ADR發(fā)生與這種非正品購(gòu)買方式不無關(guān)系。

3.3 化妝品ADR發(fā)生與過敏史 有研究提示[6]，過敏史是影響化妝品ADR的重要因素之一。在1397條ADR上報(bào)記錄中，上報(bào)過敏史的為57條，其中海鮮過敏、藥物過敏及護(hù)膚品過敏史較多。但是該過敏史發(fā)生比較零散，上報(bào)數(shù)據(jù)量不夠大，所以無從分析是否有過敏史與發(fā)生ADR之間的關(guān)系。

3.4 化妝品ADR發(fā)生的信號(hào)檢測(cè) 在化妝品引起的皮膚不良反應(yīng)中，皮損形態(tài)主要以斑塊、紅斑、粉刺、丘疹及水腫等為主，自覺癥狀以疼痛、干燥、瘙癢、灼熱感為主，這與文獻(xiàn)報(bào)道中一致[7]。所以，本文選定這4種癥狀為檢測(cè)信號(hào)。結(jié)果顯示，霜和乳液在瘙癢癥狀中檢測(cè)出信號(hào)，面膜和乳液在灼熱感癥狀中檢測(cè)出信號(hào)且面膜發(fā)生ADR檢出的信號(hào)強(qiáng)度更高。由此，我們認(rèn)為不同屬性的產(chǎn)品，由于其輔料或者工藝的不同，產(chǎn)生的ADR有所偏倚。因此，這也提示我們，在應(yīng)用不同屬性的化妝品時(shí)，要注意相應(yīng)信號(hào)強(qiáng)度高的ADR發(fā)生。

此外，我們發(fā)現(xiàn)護(hù)膚類產(chǎn)品在疼痛、干燥、瘙癢及灼熱感4種癥狀中均檢出信號(hào)，染發(fā)類產(chǎn)品僅在灼熱感癥狀中檢出信號(hào)，這也提示我們?cè)谌粘＿x擇中，針對(duì)不同的產(chǎn)品要注意不同的方面，如有不適，立即停止使用。本文信號(hào)檢測(cè)結(jié)果提示，護(hù)膚類化妝品ADR發(fā)生最多，這與其他省市調(diào)查數(shù)據(jù)趨勢(shì)大致相似，但各自比例有所不同[6]。

近年來，化妝品使用安全問題也是社會(huì)各界廣泛關(guān)注的問題之一。掌握化妝品ADR發(fā)生的相關(guān)情況對(duì)于指導(dǎo)公眾正確有效的使用化妝品是非常有用的，是越來越多的消費(fèi)者關(guān)注的問題，也是擺在監(jiān)管人員面前的必要任務(wù)。本文通過借鑒藥物ADR信號(hào)檢測(cè)方法，針對(duì)化妝品ADR檢出相應(yīng)的信號(hào)，這對(duì)于我國(guó)化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作有著積極的借鑒意義。