調節性T淋巴細胞和中性粒細胞胞外陷阱相互作用促進非酒精性脂肪性肝炎向肝細胞癌轉化

【據JournalofHepatology2021年12月報道】題：調節性T淋巴細胞和中性粒細胞胞外陷阱相互作用促進非酒精性脂肪性肝炎向肝細胞癌的轉化(作者Wang H等)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)困擾著很大一部分西方人口，并在發展中國家迅速蔓延。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的一種侵襲性形式。在美國，10%～20%的NASH患者會發展成為終末期肝病，如肝硬化，并在5～10年內進一步發展為肝細胞癌(HCC)。迄今為止，尚無能夠阻止或者逆轉NASH及其并發癥的有效干預手段。

調節性T淋巴細胞(Treg)通過提供一個促進腫瘤細胞存活的免疫抑制環境來削弱癌癥免疫監視。已有研究結果表明，在NASH肝臟中，中性粒細胞胞外陷阱 (NET) 與先天免疫和適應性免疫有關。然而，在 NASH 相關HCC (NASH-HCC) 的發展過程中，NET如何與 Treg相互作用尚不清楚。

來自華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院的Wang等探討了NASH中NET和Treg之間如何通過相互作用促進HCC發生發展。該研究表明,盡管NASH 肝臟中 CD4+T淋巴細胞的絕對數量較低，但Treg亞群選擇性增加。進一步消耗肝臟Treg顯著抑制 NASH 中 HCC 的發生。在非酒精性脂肪肝相關HCC的小鼠模型和人體標本中均檢測到NET升高與肝臟 Treg 水平的正相關性。研究在轉錄組水平證實了 NET可以影響幼稚 CD4+T淋巴細胞的表達譜向Treg分化方向傾斜，效應性T淋巴細胞的相關基因則受到了抑制。差異基因富集到線粒體氧化磷酸化通路。研究進一步證實，通過促進線粒體呼吸，NET可以促進 Treg 分化。NET對初始CD4+T淋巴細胞的代謝重編程需要Toll樣受體。最后，研究使用Pad4基因敲除鼠或腹腔注射DNase Ⅰ抑制體內的NET水平后發現，小鼠肝臟Treg的活性和數量受損。

研究推動了適應性免疫和天然免疫互作的研究進展。此研究更進一步證明了NASH時肝臟富集的NET通過代謝重編程促進Treg的分化及功能，削弱NASH 惡變前階段的肝臟免疫監視，從而促進HCC的發生。針對NET和Treg相互作用的療法可以提供一種潛在的策略來預防NASH患者HCC的發生。

摘譯自WANG H, ZHANG H, WANG Y, et al. Regulatory T-cell and neutrophil extracellular trap interaction contributes to carcinogenesis in non-alcoholic steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2021, 75(6): 1271-1283. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.07.032.

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院 王涵 田德安 報道)