甲狀腺癌與糖尿病的相關性研究進展

傅菁嵐，鄧媛媛，張 穎，章鑫煦，陳施靜，劉慧霞

(中南大學湘雅醫院 老年內分泌科， 湖南 長沙 410008)

甲狀腺癌(thyroid cancer，TC)與糖尿病(diabetes mellitus，DM)均是內分泌系統的常見疾病。近50年，TC的全球發病率持續增加，預計該病將成為全球第四大類型的惡性腫瘤[1]。TC是起源于甲狀腺濾泡上皮細胞的惡性腫瘤，其組織學分類包括甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid cancer，FTC)、甲狀腺髓樣癌和甲狀腺未分化癌，其中PTC是最常見的亞型。DM是以血糖升高為表現的慢性代謝性疾病，流行病學研究發現，DM患者TC的患病率明顯增加，DM可能會增加TC的患病風險。文中主要對TC與DM的相關性研究進行綜述。

1 TC與DM的患病風險

根據目前國內外流行病學研究顯示，與非DM相比，DM患者TC的患病風險明顯增加，表明DM與TC具有相關性。基于DM患者的大樣本前瞻性研究表明，女性DM患者TC的患病風險是非DM女性的1.46倍(95%CI:1.01～2.10)，且在分化型TC的女性DM中，患FTC的風險高于PTC[2]。一項納入了127 290例DM患者的回顧性隊列研究顯示，DM患者TC的患病風險顯著增加，其中男性比女性的患病風險更高(男性：SIR=1.83;95%CI:1.32～2.54； 女性： SIR=1.40, 95%CI: 1.22～1.62)[3]。2型糖尿病患者(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的TC患病率也明顯高于非T2DM組(OR=1.89；95%CI:0.856～4.163)，其中男性T2DM的TC患病率顯著高于女性[4]。不僅T2DM患者的TC患病率增加，而且TC合并T2DM患者較單純TC患者更易發生頸部淋巴結及遠處轉移[5]。

2 TC與DM的相關發病機制

2.1 胰島素與胰島素樣生長因子-1失調

胰島素與胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)-1均是葡萄糖代謝的調節因子，也是有效的生長因子，在調節葡萄糖代謝與促有絲分裂等多種生理功能的調節中發揮著重要作用。繼發性高胰島素血癥是T2DM的主要特征，血清胰島素濃度升高通過抑制IGF結合蛋白-1，導致IGF-1的生物活性增加。胰島素和IGF-1水平與TC的發病風險呈正相關，胰島素通過激活胰島素受體和IGF-1受體，并通過下游的PI3K/Akt信號途徑，抑制抑癌因子FoxO3a的活性，從而促進甲狀腺細胞增殖和轉移[6]。PI3K/Akt通路的過度激活是分化型TC發展為侵襲性和未分化TC的驅動力，胰島素和IGF-1失調可能通過影響這些信號通路在TC的發病機制中發揮作用。

2.2 炎性細胞因子與趨化因子分泌增加

DM所致的慢性高血糖水平通過神經體液調節激活生長因子級聯反應，誘導炎性細胞因子和趨化因子的生成。TC與某些炎性細胞因子及趨化因子顯著相關，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)等。TNF-α是一種主要由活化的巨噬細胞、T淋巴細胞和NK細胞產生的細胞信號蛋白，通過受體介導在細胞凋亡、炎性反應和免疫等方面發揮著重要作用。TC患者的TNF-α水平明顯高于非TC者，TNF-α在TC患者中存在過度表達，TNF-α通過進一步誘導血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達，從而促進甲狀腺腫瘤細胞增殖，為腫瘤轉移提供條件[7]。IL-6是一種非再生細胞因子，通過激活MAPK和JAK-STAT3信號通路，導致轉錄因子p-c-Jun和p-stat3的表達增加，轉錄因子進一步與PD-L1啟動子結合，增強基因轉錄，從而使甲狀腺惡性腫瘤細胞的侵襲性增加[8]。IL-8是一種促炎性反應、促有絲分裂和促血管生成的趨化因子，以自分泌或旁分泌方式直接或通過吸引中性粒細胞和巨噬細胞間接參與腫瘤生長、細胞遷移和血管生成。IL-8在人TC樣本中過度表達，且其表達與淋巴結轉移顯著相關[9]。以上研究表明DM誘導生成的某些炎性細胞因子與趨化因子可能是甲狀腺腫瘤細胞增殖與轉移的危險因素。

2.3 氧化應激損傷

氧化應激是指體內活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和其他活性自由基的過度產生或清除不足導致細胞和組織中氧化與抗氧化系統失衡的一種狀態。DM的慢性高血糖水平通過影響線粒體功能，導致電子傳遞鏈活性受損，從而導致活性氧生成和氧化應激反應增加。高血糖誘導的糖基化紅細胞中活性氧的生成明顯增加，氧化應激也可通過多種分子機制直接或間接誘導胰島β細胞功能障礙，使外周組織胰島素敏感性降低，從而促進DM的發生發展[10]。TC患者體內氧自由基誘導DNA損傷和氧化狀態的指標水平較健康對照組明顯升高，TC患者也存在嚴重的DNA氧化損傷和抗氧化狀態受損[11]。同時，氧化應激可誘導PTPN2表達上調，從而進一步促進TC的進展[12]。DM與TC均存在明顯的氧化應激損傷，氧化應激損傷可能是TC和DM共病的機制之一。

2.4 促甲狀腺激素分泌異常

促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)是由腺垂體分泌的甲狀腺細胞生長因子，通過刺激TSH受體激活腺苷酸環化酶途徑，調節甲狀腺細胞的增殖。在T2DM患者中，甲狀腺功能障礙的患病率較高，且與糖化血紅蛋白水平成正相關，其中亞臨床甲狀腺功能減退是DM患者中最常見類型的甲狀腺功能障礙[13]。TSH分泌異常與TC存在相關性，TSH升高或減低均會使TC的患病風險增加，且高水平的TSH與TC的頸部淋巴結轉移密切相關[14]。TSH通過AKT和ERK信號刺激TC細胞分泌血管內皮生長因子(VEGF-A)和CXCL8調節血管生成，促進TC腫瘤細胞增殖[15]。此外，TSH還可以通過上調PI3K/AKT途徑，下調p53基因和E-鈣黏蛋白的表達來抑制BRaf V600誘導細胞凋亡，從而導致TC的進展[16]。

2.5 脂肪細胞因子分泌異常

瘦素與脂聯素均是來源于脂肪組織的生物活性分子，在影響葡萄糖穩態，介導炎性反應、血管生成，調節細胞增殖和凋亡發揮重要作用。T2DM患者瘦素水平明顯高于非T2DM者，而脂聯素則顯著低于非T2DM者[17]。TC細胞系中存在瘦素受體的表達，長時間暴露于高濃度瘦素會增加PTC細胞的侵襲表型，其機制主要是通過激活PI3K/AKT和MAPK通路，從而促進PTC細胞的轉移[18]。與瘦素相反，循環脂聯素水平與TC發病風險存在顯著的負相關關系，脂聯素可能通過調節體內代謝和胰島素抵抗從而間接發揮抗腫瘤作用[19]。因此，DM患者脂肪因子分泌異常可能會促進TC的發生發展。

3 降糖藥的抗TC作用

目前降糖藥物種類頗多，隨著對降糖藥物的進一步研究發現，某些常用降糖藥物在抗TC方面有一定的作用，以下主要介紹部分常用降糖藥的抗TC作用。

3.1 雙胍類

二甲雙胍是治療DM常用藥物之一，主要通過促進外周組織攝取葡萄糖、抑制糖異生、降低肝糖原輸出、減少腸道對葡萄糖的吸收。近年來隨著對二甲雙胍的不斷研究，發現該藥通過胰島素/IGF信號和AMPK/mTOR途徑抑制細胞周期進程和誘導細胞凋亡，拮抗胰島素的促生長作用，抑制腫瘤細胞增殖。二甲雙胍可促進熱休克蛋白A5與DNA損傷誘導轉錄因子3的體外表達，通過激活內質網應激相關通路增加甲狀腺腫瘤細胞的凋亡率[20]。在一項對128 453例使用二甲雙胍的新發DM患者和128 453例未使用二甲雙胍的DM患者的TC患病率分析中發現，在未使用二甲雙胍人群中，TC的患病率為51.6/10萬人年，而使用二甲雙胍人群中TC的患病率為36.1/10萬人年，經過多重校正發現使用二甲雙胍治療的T2DM患者中TC的患病風險明顯降低，此研究表明二甲雙胍可能是抗DM和抗TC雙重作用的首選治療方法[21]。

3.2 α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑通過抑制小腸黏膜刷狀緣的糖苷酶以阻斷小腸復雜碳水化合物的水解，從而降低人體腸道對葡萄糖的吸收。阿卡波糖作為常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑之一，在抗DM治療上使用非常廣泛，阿卡波糖可降低TC的轉移風險。在國內的一項研究中，將TC合并DM的患者分成5個治療亞組和1個未治療組，5個治療亞組分別接受阿卡波糖、二甲雙胍、胰島素、其他藥物、飲食運動治療，結果顯示阿卡波糖組淋巴結轉移總數(轉移總數=0.32)明顯低于其他4組，其中以TC浸潤的第一站中央淋巴結降低最為明顯，此研究首次表明DM患者使用阿卡波糖治療會降低TC細胞侵襲性增殖的風險[22]。目前，阿卡波糖在抗TC中的作用機制尚未被完全闡明。阿卡波糖對TC的抑制作用可能與腸道菌群有關，阿卡波糖通過改善腸道菌群的相互作用，抑制腫瘤細胞的增殖[22]。但因當前缺乏大量的臨床實驗及病理機制研究，阿卡波糖是否能夠降低TC的轉移風險有待進一步驗證。

3.3 噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類是過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)的一種激動劑，通過增加靶細胞對胰島素的敏感性，調節糖代謝及脂質代謝達到降糖作用。PPARγ可以通過限制細胞增殖和促進細胞分化而發揮抗腫瘤作用。在一項對分化型TC患者進行羅格列酮治療的Ⅱ期臨床試驗中，對20例分化型TC患者每天給予4 mg羅格列酮，持續1周，然后每天增加至8 mg，持續7周，在這20例患者中，有5例患者經羅格列酮治療后放射性碘掃描呈陽性，表明羅格列酮治療可誘導分化型TC患者放射性碘攝取，可作為放射性碘陰性的輔助治療[23]。羅格列酮治療T2DM可能降低TC的患病風險，且使用羅格列酮治療時間14個月會使TC的患病風險降低一半[24]。在常氧或低氧條件下，羅格列酮可抑制TC細胞的增殖，增加鈉碘同向轉運體蛋白的表達，表明PPARγ激動劑有可能成為TC的化療藥物[25]。

4 問題與展望

DM患者TC的患病風險增加，其相關的機制可能包括胰島素與IGF-1失調、炎性細胞因子與趨化因子分泌增多、氧化應激損傷、TSH及脂肪細胞因子分泌異常等。由于這兩種疾病之間存在共同的發病機制，所以部分降糖藥可能對降低TC的發病風險和抑制甲狀腺腫瘤細胞的轉移具有一定的作用。進一步對降糖藥開展相關的臨床實驗及機制研究可為臨床預防和治療TC提供新的方向。