低分子肝素治療重癥急性胰腺炎研究進展

鄧宏彬，于先強綜述，李維勤審校

0 引 言

低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)最初由普通肝素經酶解或化學降解合成而來，是相對分子質量約為(3～8)×103的混合物，加工修飾后既保證其抗凝效果又避免了出血、血小板減少癥及過敏反應等不良反應的發生,因此越來越被廣泛應用于臨床實踐。相對于普通肝素，其具有皮下注射吸收好、生物利用度高、抗血栓作用強、不良反應少等諸多特點[1-3]。研究表明LMWH除抗凝及抑制血小板聚集的經典作用，還有調節細胞凋亡、調節血脂代謝及抗炎等多重效果[4]。此外，最新的研究進一步闡明了LMWH在膿毒癥抗炎方面的機制，豐富了LMWH多維的藥理功效[5]。

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床常見的消化系統急腹癥，目前認為其發病機制為胰腺腺泡細胞內胰蛋白酶原被激活后觸發自身消化誘發炎性反應，以多器官功能障礙和全身炎癥反應綜合征為主要表現，其死亡率可高達20%[6-7]。盡管針對SAP的治療策略不斷改進，然而仍然缺乏有針對性的干預手段。本文將結合LMWH在抗凝、抗炎、降脂等多方面的功能，就其在SAP治療方面的價值和機制作一綜述。

1 LMWH與SAP抗凝

胰腺由一個豐富的動脈網狀結構進行血供，其中腹腔干和腸系膜上動脈是主要的血供來源。胰腺內每個胰腺小葉的血供相對單一，且多為終末小動脈。這種解剖結構導致胰腺組織易受缺血影響，缺血和低灌注可直接導致胰腺壞死，也為凝血功能紊亂的發生提供了解剖基礎[8]。SAP過程的微循環障礙既是其啟動因素也是損傷因素[9]。有學者通過構建SAP大鼠模型利用LMWH進行干預觀察，結果顯示實驗組(加入LMWH)胰腺血管內皮損傷較輕，且血管內微血栓水平顯著低于對照組，而實驗組的存活率顯著高于對照組，提示LMWH能夠通過抑制SAP血管內微血栓形成改善預后[10]。

此外，血管內皮損傷所產生的一系列炎性介質在凝血功能紊亂過程發揮重要作用。血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)、E選擇素(E selectin)、血管內皮細胞蛋白C受體(endothelial protein C receptor，EPCR)和血栓調節蛋白等內皮相關介質參與急性壞死性胰腺炎凝血紊亂過程[11-13]。AP早期，血管活性物質如血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、內皮素-1(endothelin-1，ET-1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等大量激活，促進微動脈痙攣、滲出及出血壞死的發生[14]。ET-1、ET/NO調節失衡也是AP惡化的重要促進因素[15]。在SAP大鼠模型加入LMWH，發現PAF、ET/NO水平顯著降低，而胰腺微血栓明顯減少，說明LMWH可能參與抑制PAF、ET/NO等凝血因素進而發揮抗凝作用[16]。在構建的豬SAP模型，我們觀察到加入LMWH組的D-二聚體相比對照組顯著下降，提示LMWH能夠減輕SAP的凝血紊亂狀態[17]。此外，早期區域動脈灌注LMWH可以降低胰腺壞死，改善微循環，其機制可能與LMWH對SAP引起的凝血激活抑制相關[18-19]。

2 LMWH與SAP抗炎

SAP的發生以炎癥細胞及炎性因子的過度激活進而觸發放大的炎癥級聯反應為主要特征[20-21]。多種炎癥因子參與其中，包括白細胞介素(interleukin， IL)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等。有研究表明，在SAP動物模型加入LMWH，血清TNF-α、IL-6、NF-κB等炎性介質水平顯著降低，提示LMWH能夠抑制炎性因子生成，進而減輕炎癥程度[17，22]。通過區域動脈灌注與靜脈給藥兩種方式去觀察LMWH對SAP的療效差別，發現兩種給藥方式TNF-α和IL-6水平均低于對照，但區域動脈灌注給藥的降低程度遠大于靜脈給藥方式，說明LMWH局部給藥效果優于全身給藥[23]。

最新的研究可能解釋了LMWH在SAP抗炎方面的機制過程,研究顯示，肝素在阻斷膿毒癥炎性風暴方面具有前所未有的效果，LMWH通過抑制高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)-脂多糖 (lipopolysaccharide， LPS) 之間的相互作用，并且阻止巨噬細胞肝素酶降解糖萼從而發揮抗炎作用[5]。HMGB1是損傷相關分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs) 家族中被廣泛研究的一個組成部分。HMGB1作為膿毒癥發生發展過程中潛在的關鍵治療靶點，該研究首次明確闡明LMWH在膿毒癥抗炎的機制。研究同時發現即使去除LMWH抗凝部分，仍然可通過HMGB1通路發揮顯著的抗炎效果。換言之，改良的LMWH可單獨發揮抗炎作用，而不必擔心其他諸如抗凝等方面的不良反應。

3 LMWH與SAP降脂

高脂血癥性胰腺炎是構成AP的三大病因之一，由高甘油三酯血癥誘發，病情兇險、復發率高、死亡率高[24]。目前認為，妊娠、糖尿病、肥胖、高脂血癥家族史均是高脂血癥性胰腺炎的高危因素。三酰甘油在高脂血癥性胰腺炎的發病過程起著關鍵作用，其分解產物如游離脂肪酸通過激活胰蛋白酶原，進而引起胰腺自身消化[25]。因此，降低血清三酰甘油水平是治療高脂血癥性胰腺炎的關鍵[26]。研究表明，LMWH及胰島素均具有較強的降脂作用[27]。LMWH進入患者體內可促進組織因子快速釋放，抑制組織型纖溶酶原活化素，調節細胞黏連分子發揮降解乳糜微粒、降低三酰甘油和總膽固醇的作用[28]。此外胰島素能夠激活胰蛋白酶，加速三酰甘油及乳糜微粒降解，因而LMWH聯合胰島素使用可能通過降低血脂進而抑制重癥高脂血癥性胰腺炎，顯著提高單獨應用LMWH的療效。

4 結 語

綜上所述，LMWH在SAP抗凝、抗炎、降脂等多方面具有顯著作用，主要通過改善微循環血凝、調節炎性狀態、調節血脂代謝等方面減輕SAP。因此，以凝血紊亂、復雜炎癥狀態、血脂異常為主要表現的SAP，恰恰對應LMWH在抗凝、抗炎、降脂等多方面的臨床效果。需要強調的是，針對SAP病因的個體化的LMWH選擇將更加精準的解決臨床實踐。