烏靈膠囊聯合電針治療雙相情感障礙維持期失眠的臨床療效

謝珊珊 馮 虹

1.紹興市第七人民醫院門急診科，浙江紹興 312000；2.紹興市第七人民醫院中西結合睡眠科，浙江紹興 312000

雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）是精神科多發疾患之一，主要指同時伴隨抑郁癥狀和躁狂發作的精神疾病[1]。失眠是BD 維持期最為常見的癥狀之一，常常表現為入睡困難、早醒、無法維持睡眠等，對患者的工作及生活質量產生嚴重負面影響。西藥是目前臨床治療BD 維持期失眠的主要手段之一，其中鋰鹽類藥物應用較多，但對失眠癥狀的改善效果不理想，部分患者還存在不同程度的抗藥性[2]。近年來中醫療法在BD 維持期失眠的治療中愈發受到關注，具備療效穩定、不良反應少等優勢。電針是中醫傳統療法之一，應用于睡眠障礙患者的治療具有安神健腦、調和陰陽等功效[3]。烏靈膠囊是臨床治療失眠癥、焦慮癥的常用中藥制劑，具有養血安神、交通心腎等功效，可起到鎮靜催眠、穩定情緒的作用[4]。目前臨床關于烏靈膠囊聯合電針應用于BD 維持期失眠患者的研究較少。鑒于此，本研究主要探討烏靈膠囊聯合電針對BD 維持期失眠患者的臨床療效，旨在為該方案的臨床應用提供參考，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年10 月至2021 年10 月于紹興市第七人民醫院醫治的94 例BD 維持期失眠患者納入研究。納入標準：①BD 滿足《CCMD–3 中國精神障礙分類與診斷標準》[5]有關診斷標準，失眠滿足《中國成人失眠診斷與治療指南》[6]有關診斷標準；②年齡≥18 歲；③視力、聽力正常，可進行正常交流。排除標準：①合并心腦血管嚴重疾病或肝腎器官功能不全；②合并惡性腫瘤；③患有嚴重精神分裂癥、反應性精神障礙、情感性精神障礙、阿爾茨海默病等；④妊娠期或哺乳期女性；⑤對本研究所用藥物過敏或有禁忌證；⑥酒精或藥物依賴。按照就診順序以奇偶數法將患者分為對照組和觀察組，每組各47 例。對照組患者男27 例，女20 例；年齡34～56 歲，平均（44.68±6.37）歲；病程3 個月至7 年，平均（4.36±1.24）年；睡眠時間2～5h，平均（4.06±0.53）h。觀察組患者男29 例，女18 例；年齡32～57 歲，平均（44.42±6.51）歲；病程2 個月至8 年，平均（4.49±1.14）年；睡眠時間1～4h，平均（4.15±0.39）h。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。患者及家屬了解研究過程，自愿參與并簽署知情同意書。本研究符合倫理原則并經紹興市第七人民醫院倫理委員會審批通過（批件號：2019–004–01）。

1.2 治療方法

對照組患者接受電針治療，選取百會、神門、心俞、腎俞、印堂、三陰交等穴位。指導患者保持仰臥位或俯臥位，對針刺部位進行常規消毒，將長度40mm 一次性無菌針灸針刺入上述穴位，針刺深度控制在20mm 左右。其中百會穴向前和皮膚成15°刺入帽狀腱膜下疏松結締組織；印堂穴針尖朝鼻尖方向平行刺入；三陰交穴、神門穴采取直刺；心俞穴、腎俞穴朝脊柱方向和皮膚成45°刺入。得氣后，將低頻脈沖電針治療儀的針柄連接至百會穴、印堂穴，選擇斷續波形，頻率2Hz，刺激強度以患者能夠耐受為宜，共治療30min，隨后起針，連續治療2 周。觀察組患者在電針的基礎上結合烏靈膠囊（國藥準字：Z19 990048；生產單位：浙江佐力藥業股份有限公司；規格：每粒裝0.33g）治療，溫水口服3 粒/次，3 次/d，連續治療2 周。

1.3 觀察指標

①睡眠質量：在治療前及治療2 周、治療4 周后，使用匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、睡眠障礙評定量表（sleep dysfunction rating scale，SDRS）評分對兩組患者的睡眠質量進行調查。其中PSQI 包括入睡時間、睡眠效率、睡眠質量、睡眠時間、睡眠障礙、日間功能、服用安眠藥共7 個維度，計分0～21 分，得分越高睡眠質量越差。SDRS 共10 個條目，各條目采取0～4 分5級計分法，計分0～40 分，得分越高睡眠質量越差。②在治療前及治療2 周、治療4 周后，采集患者空腹外周血4ml，3000 轉/min 離心15min，分離獲得血清，置于–75℃冰箱保存待測。使用高效液相色譜分析法測定5–羥色胺（5–hydroxytryptamine，5–HT）、β–內啡肽（β–endorphin，β–EP）、5–羥吲哚乙酸（5–hydroxyindoleacetic acid，5–HIAA）等單胺類神經遞質水平，使用流式細胞術法測定腫瘤壞死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、白細胞介素（interleukin，IL）–1β、IL–4 等指標水平。③臨床療效：參考PSQI 得分，并以《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]作為標準評價臨床療效，經治療后失眠癥狀基本或完全消失，睡眠時間6h 以上或恢復正常，深度睡眠且醒后精力充沛，治療前后PSQI 得分減少5 分以上，則判定為治愈；經治療后失眠癥狀改善顯著，睡眠時間3～6h，治療前后PSQI 得分減少3～5 分，則判定為顯效；經治療后失眠癥狀有所好轉，睡眠時間3h 以內，治療前后PSQI得分減少1～3 分，則判定為有效；經治療后未達到上述標準，則判定為無效。總有效率=（治愈例數＋顯效例數＋有效例數）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的睡眠質量比較

治療前，兩組患者的PSQI、SDRS 評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療2 周及4 周后，兩組患者的PSQI、SDRS 評分均顯著低于本組治療前（P<0.05），觀察組患者的PSQI、SDRS 評分均顯著低于對照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后的睡眠質量比較（，分）

表1 兩組患者治療前后的睡眠質量比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組患者治療前后的單胺類神經遞質水平比較

治療前，兩組患者的5–HT、β–EP、5–HIAA 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療2 周及4 周后，兩組患者的5–HT、β–EP 水平顯著高于本組治療前（P<0.05），5–HIAA 水平顯著低于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的5–HT、β–EP 水平顯著高于同期對照組，5–HIAA 水平顯著低于同期對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的單胺類神經遞質 水平比較（，ng/ml）

表2 兩組患者治療前后的單胺類神經遞質 水平比較（，ng/ml）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療前后的TNF–α、IL–1β、IL–4 水平比較

治療前，兩組患者的TNF–α、IL–1β、IL–4 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療2 周及4周后，兩組患者的TNF–α、IL–1β、IL–4 水平均顯著高于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的上述指標均顯著高于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后的TNF–α、IL–1β、IL–4 水平比較（，ng/L）

表3 兩組患者治療前后的TNF–α、IL–1β、IL–4 水平比較（，ng/L）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.4 兩組患者的臨床治療效果比較

治療后，觀察組患者的總有效率顯著高于對照組（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者的臨床治療效果比較[n（%）]

3 討論

BD 維持期失眠患者存在不同程度的睡眠障礙，同時伴隨焦慮、抑郁、恐懼等一系列負性心理，患者自我控制能力明顯不足，社會人際交往受阻，對自身睡眠及生活質量帶來嚴重負面影響[8]。現階段臨床針對BD 維持期失眠患者以西藥治療為主，能夠在一定程度上減輕患者的睡眠障礙癥狀，但長期用藥會帶來較多的不良反應，且使患者對藥物形成依賴、難以戒斷[9]。中藥療法在BD 維持期失眠的治療上具有獨到優勢。我國傳統中醫將失眠歸于“不寐”范疇，認為BD 維持期失眠的發生主要是由于先天稟賦不足或受到過度驚嚇，造成心虛膽怯、心神失養、神魂不安、虛煩不寐，從而導致睡眠障礙。因此，治療原則以養血安神、益氣鎮驚為主。

本研究觀察在電針治療基礎上聯合烏靈膠囊治療BD 維持期失眠的療效，結果發現，觀察組患者的總有效率顯著高于對照組；同時治療2 周及4 周后，觀察組患者的PSQI、SDRS 評分均顯著低于對照組。黃熙涯等[10]將烏靈膠囊應用于失眠癥的治療中，結果顯示治療組患者治療后的PSQI、SDRS 評分明顯低于對照組，總有效率高于對照組，本研究結果與之相似，表明BD 維持期失眠患者接受烏靈膠囊聯合電針治療具有更為顯著的療效，能夠有效改善睡眠質量。分析其原因，電針治療所選取的百會、印堂均屬督脈，而督脈乃陽脈之海，有助于激發人體陽氣，通過刺激此穴位能夠起到健腦寧神的功效[11]。神門穴屬心經之原穴，具有寧心安神的功效；三陰交穴具有育陰潛陽的功效，與督脈相互協同能夠調節陰陽、滋陰安神；心俞、腎俞具有涵養心神、補益腎氣等功效。以上各穴合用，發揮健腦安神、調和陰陽的作用，從而改善失眠癥狀。烏靈膠囊是一種純中藥制劑，主要以天然烏靈菌為原材料，通過深層發酵培養和加工制作而成，廣泛應用于精神抑郁、神經衰弱等的治療，具有養心安神、健腦補腎等功效[12]。現代藥理學發現，烏靈菌粉具有補心神等藥用價值，能夠有效調節人體大腦神經遞質水平，有助于縮短入睡時間和增加睡眠時間，促進人體自然睡眠。同時烏靈膠囊可增強大腦對谷氨酸、γ–氨基丁酸的攝取，提高谷氨酸脫羥酶活性，增加抑制性神經遞質γ–氨基丁酸合成，調控中樞神經系統功能，最終達到緩解失眠的目的[13]。

一直以來，有關睡眠–覺醒節律的神經遞質都是臨床研究的熱點。5–HT、β–EP 及5–HIAA 均是大腦中不可或缺的神經內分泌激素，也是與睡眠具有密切聯系的神經遞質[14]。其中5–HT 具備致眠效應，是維持慢波睡眠的關鍵遞質之一。5–HIAA 是5–HT 代謝產物，其水平上升往往提示5–HT 合成及代謝增強。5–HT 神經元通過觸發去甲腎上腺素神經元，可提升其興奮程度，最終引起快速眼動睡眠[15]。本研究顯示，治療2 周及4 周后，兩組患者的5–HT、β–EP水平較治療前明顯上升，5–HIAA 水平明顯下降，且觀察組患者的上述指標變化更為明顯。劉衛花等[16]對輕度抑郁焦慮伴失眠患者在常規治療基礎上予以烏靈膠囊，結果發現治療4、8 周后的5–HT、去甲腎上腺素水平明顯高于對照組，本研究結果與之基本一致。提示烏靈膠囊聯合電針可有效減輕BD 維持期失眠患者的睡眠障礙，可能與調節神經遞質水平這一機制有關。分析其原因，烏靈膠囊可增加大腦組織中乙酰化蛋白含量，提高細胞內5–HT 受體及酪氨酸羥化酶表達水平，發揮抗抑郁功效。同時，烏靈膠囊可有效調節體內血–腦脊液屏障通透性，增加中樞神經系統相關神經遞質含量，重新達到平衡狀態，最終促進睡眠障礙癥狀的改善[17]。

研究證實細胞因子與睡眠之間具有密切關系[18]。IL–1β 屬于促睡眠因子，在人體睡眠調節中發揮關鍵作用，研究發現機體進入睡眠后IL–1β 可達峰值[19]。TNF–α、IL–4 也是人體重要的促睡眠因子，參與睡眠調節過程。本研究發現，治療2 周及4 周后，觀察組患者的TNF–α、IL–1β、IL–4 水平均顯著高于對照組，說明烏靈膠囊聯合電針通過提高TNF–α、IL–1β、IL–4 水平，達到改善睡眠質量的目的。劉鳳麗等[20]指出，烏靈膠囊能夠改善神經功能，調控機體的 IL–1β、IL–10 等指標。烏靈膠囊通過增加TNF–α、IL–1β、IL–4 表達，尤其TNF–α 可促進5–HT合成、分泌，并升高其產物5–HIAA 水平，增加慢波睡眠，從而促進睡眠。

綜上所述，對BD 維持期失眠患者，給予烏靈膠囊聯合電針治療可有效改善睡眠質量，可能與調控單胺類神經遞質及TNF–α、IL–1β、IL–4 水平等機制有關，具有良好的臨床推廣應用價值。但本研究也有一定局限，樣本量相對較少，相關統計結果可能存在偏倚，隨訪時間較短。因此，仍需增加樣本量，延長隨訪時間，進一步評價該方案的遠期療效。