成纖維細胞生長因子9、神經肽Y與雙相情感障礙的關系

黃 磊 鄭春美 龐盧偉 趙云飛 蔣海潮 馮 虹

紹興市第七人民醫院精神科，浙江紹興 312000

雙相情感障礙是一種慢性精神健康障礙疾病，發病率高達1%～4%，且預后與發病年齡密切相關[1,2]。當前雙相情感障礙診斷分類系統中常使用癥狀數量和特征來描述疾病，主要根據閾值標準對個體進行分類[3]。盡管雙相情感障礙的診斷方法已較為成熟，但仍有部分誤診情況發生，因此雙相情感障礙迫切需要輔助診斷方法。成纖維細胞生長因子9（fibroblast growth factor 9，FGF9）屬于FGF 家族成員，其家族部分成員在精神分裂等相關疾病的發生發展中發揮重要調節作用[4,5]。神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一種由36 個氨基酸組成的小蛋白樣分子，廣泛表達于中樞和外周神經系統中，可通過與受體結合參與多種生理過程[6]。研究表明，NPY 可通過與基因–環境相互作用，進而在焦慮相關行為中發揮重要作用[7]。本研究旨在探究FGF9、NPY 在雙相情感障礙患者中的表達情況及臨床意義，以期為診斷和評估疾病進展提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇2019 年2 月至2022 年2 月于紹興市第七人民醫院治療的94 例雙相情感障礙患者納入觀察組，男50 例，女44 例，平均年齡（33.17±9.46）歲，其中抑郁發作26 例（抑郁發作組），躁狂發作25 例（躁狂發作組），混合發作43 例（混合發作組）；另選擇同期健康體檢者90 例納入對照組，男48 例，女42 例，平均年齡（32.64±9.82）歲。納入標準：①雙相情感障礙患者符合2018 版診斷標準及分類[8]，且經漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分、楊氏躁狂狀態評定量表（Young mania rating scale，YMRS）評分評估；②臨床資料記錄完整者；③入院前未行神經外科相關手術者。排除標準：①有精神分裂、認知功能障礙、邊緣型人格障礙者；②伴有精神發育遲緩或有暴力傾向者；③有藥物或煙酒濫用者；④近1 個月內有抗精神藥物服用史者；⑤因器質性精神障礙（顱外傷）或精神活性物質所致抑郁及躁狂者。所有患者均知情同意，本研究獲紹興市第七人民醫院倫理委員會批準（批件號：2018–003–01）。

1.2 方法

1.2.1 血清FGF9、NPY 水平檢測 收集觀察組患者入組24h 內及健康體檢者體檢時外周靜脈血置于干燥離心管中，室溫靜置30min，2500轉/min離心15min后收集上層血清，置于?80℃。取血清，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清FGF9（試劑盒購自上海酶研生物科技有限公司，貨號：EK–H10493）、NPY（試劑盒購自北京博沃爾斯生物科技有限公司，貨號：EK–H11491）水平，嚴格按照檢測試劑盒說明進行操作。

1.2.2 HAMD 評分、YMRS 評分 HAMD 評分采用24 項版本[9]。5 級評分項目為無（0 分）、輕度（1分）、中度（2 分）、重度（3 分）、很重（4 分）；3 級評分項目為無（0 分）、輕度～中度（1 分）、重度（2 分）。評分內容包括抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難、睡眠不深、早醒、工作和興趣、遲緩、激越、精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、疑病、體重減輕、自知力、日夜變化、人格解體或現實解體、偏執癥狀、強迫癥狀、能力減退感、絕望感、自卑感，總分76 分。低于8分，無抑郁；8～20 分，輕度抑郁；21～35 分，中度抑郁；35 分及以上，嚴重抑郁。YMRS 評分[10]共11個條目，包括心境高漲、活動精力增加、性興趣、睡眠、易激怒、語言速度與數量、語言思維形式障礙、思維內容、破壞、攻擊行為、外表、自知力，總分60 分。低于5 分，無躁狂；6～12 分，輕度躁狂；13～19 分，中度躁狂；20～29 分，重度躁狂；30 分及以上，嚴重躁狂。評分均由同一名精神科醫生評估。

1.2.3 資料收集 收集兩組研究對象的臨床資料，主要包括性別、年齡、體質量指數、受教育年限及婚姻狀況、HAMD 評分、YMRS 評分。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計軟件對數據進行分析處理。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，兩組比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布者以均數±標準差（）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK–q檢驗；采用Pearson 相關分析探討血清FGF9、NPY 水平與HAMD 評分、YMRS 評分的相關性；繪制受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線）分析血清FGF9、NPY水平對雙相情感障礙的診斷效能，采用Z檢驗比較曲線下面積（area under curve，AUC）。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組研究對象的臨床資料比較

兩組研究對象的性別、年齡、體質量指數、受教育年限及婚姻狀況比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組研究對象的臨床資料比較

2.2 兩組研究對象的血清FGF9、NPY 水平比較

觀察組患者的血清FGF9 水平顯著高于對照組，NPY 水平顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組研究對象的血清FGF9、NPY 水平比較（）

表2 兩組研究對象的血清FGF9、NPY 水平比較（）

2.3 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平比較

混合發作組患者的血清FGF9 水平顯著高于躁狂發作組和抑郁發作組，NPY 水平顯著低于躁狂發作組和抑郁發作組（P<0.05）。躁狂發作組患者的血清FGF9 水平顯著高于抑郁發作組，NPY 水平顯著低于抑郁發作組（P<0.05），見表3。

表3 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平比較（）

表3 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平比較（）

注：與抑郁發作組比較，*P<0.05；與躁狂發作組比較，#P<0.05

2.4 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平與HAMD 評分、YMRS 評分的相關性

Pearson 相關分析結果顯示，抑郁發作、躁狂發作、混合發作雙相情感障礙患者的血清FGF9 水平與HAMD 評分、YMRS 評分均呈正相關（P<0.05），NPY 水平與HAMD 評分、YMRS 評分均呈負相關（P<0.05），見表4。

表4 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平與HAMD 評分、YMRS 評分的相關性

2.5 血清FGF9、NPY 水平對雙相情感障礙的診斷效能

ROC 曲線結果顯示，血清FGF9、NPY 水平及二者聯合診斷雙相情感障礙的AUC 分別為0.846（95%CI0.790～0.901）、0.811（95%CI0.750～0.871）、0.920（95%CI0.883～0.957），聯合診斷的AUC 高于FGF9、NPY 單獨診斷（Z=2.187、2.998，P<0.05），敏感度分別為68.1%、76.6%、76.7%，特異性分別為90.0%、73.3%、93.3%，FGF9、NPY 截斷值分別為221.79ng/ml、7.00μmol/L，見圖1。

圖1 血清FGF9、NPY 水平診斷雙相情感 障礙的ROC 曲線

3 討論

雙相情感障礙主要包括抑郁和躁狂，以情緒和活動水平發生間歇性改變為特征，被認為是一種偶發性疾病[11]。雙相情感障礙患者在兩次情緒發作之間會經歷一段時間的健康期，但大多數患者在一次重大情緒發作后無法完全恢復病前功能[12,13]。雙相情感障礙是最易致殘的疾病之一，其自殺風險相較于其他精神障礙患者更高，嚴重影響患者的就業、財務運作及社會互動[14,15]。

FGF 是一類維持細胞存活及促進有絲分裂的生長因子，其家族成員是維持和修復大腦發育的關鍵信號分子，它們可影響髓鞘細胞和軸突間的交流[16]。FGF9 是一種典型的FGF，廣泛分泌于細胞外，可通過旁分泌及自分泌的方式與細胞表面的相關受體相互作用[17,18]。然而目前FGF9 在抑郁等行為中的神經生理學調控作用仍未得到充分解析。Wang 等[19]在抑郁小鼠模型中觀察到血漿及海馬組織中FGF9 水平顯著升高。本研究結果顯示，雙相情感障礙患者的血清FGF9 表達水平升高，其表達趨勢與既往文獻一致[5,19]。此外，抑郁發作患者、躁狂發作患者和混合發作患者的血清FGF9 水平依次升高，提示FGF9 可能參與雙相情感障礙的發生和發展，且血清FGF9 水平檢測可能對評估雙相情感障礙患者的疾病進展有重要作用。基于既往文獻中FGF9 的相關機制[5]，推測疾病發展初期，部分患者局部炎性反應增加，FGF9水平上升并介導多個促炎趨化因子表達，進一步加重炎性反應，最終通過抑制髓鞘形成介導疾病的發生發展，而血–腦脊液屏障損傷使得血清FGF9 水平升高。此外，FGF9 可通過與細胞膜上的受體結合，啟動下游多個信號通路，調控神經細胞的增殖、分化和存活，參與雙相情感障礙病理機制。目前關于FGF9 在躁狂發作中的作用研究較少，Tun?el 等[20]研究顯示，FGF2 作為一種神經營養因子，在躁狂發作患者中的水平顯著增加，且與腦神經可塑性有關。據此推測FGF9 表達水平升高后，可能通過影響腦神經可塑性參與躁狂發作，其具體作用機制有待進一步體外實驗驗證。

NPY 是一種廣泛表達于神經系統的神經遞質，不僅參與調節學習、記憶等多種生物行為，還可作為下丘腦激素參與調節焦慮和抑郁[21,22]。康燕霞等[23]研究顯示，抑郁癥患者經重復經顱磁刺激聯合鹽酸帕羅西汀治療4 周后，HAMD 評分下降的同時血清NPY 水平顯著升高。本研究結果顯示，雙相情感障礙患者血清NPY 水平顯著降低，且抑郁發作患者、躁狂發作患者和混合發作患者的血清NPY 水平依次降低。表明NPY 在雙相情感障礙患者的疾病進展中可能發揮負向調控作用，推測病灶位于下丘腦、大腦皮層等部位時，會對NPY 的神經傳導產生嚴重影響，造成其在神經系統中的表達降低，血清檢測水平進一步下降，機體情緒調節能力降低，進而引發抑郁和躁狂等。本研究相關性結果及ROC 曲線分析結果進一步說明FGF9、NPY 與抑郁及躁狂的情緒調節能力有關，且均能作為診斷雙相情感障礙的重要生物指標，二者聯合后診斷效能可明顯提高。

雙相情感障礙患者的血清FGF9 水平顯著升高，NPY水平顯著降低，二者與疾病分類及HAMD評分、YMRS 評分密切相關，可作為雙相情感障礙臨床診斷的輔助參考指標。FGF9、NPY 不僅能有效輔助雙相情感障礙患者的臨床診斷及進一步的靶向治療，同時可作為可靠的生物標記物以更好地理解神經生物學、病理學。本研究未對雙相情感障礙患者進行疾病嚴重程度分類，未能探討FGF9、NPY 對疾病嚴重程度的評估作用，有待進一步探討。此外本研究為單中心、小樣本研究，實驗結果可能存在一定偏倚，今后將擴大樣本量進一步驗證實驗結果。