腹膜透析患者心力衰竭治療藥物研究進展

張宏濤，楊 雨，王志奎

(1.錦州醫科大學 臨沂市人民醫院研究生培養基地，山東 臨沂 276000; 2.山東第一醫科大學 研究生部，山東 濟南 250062;3.山東省臨沂市人民醫院 腎內科，山東 臨沂 276000)

慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)全球患病率高達14.3%，在我國約為10.8%，患病人數超過1億，需要接受腎臟替代治療的終末期腎病患者有150多萬，并以每年新增12～15萬的趨勢持續上升。腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)作為一種重要的腎臟替代治療方法，在臨床上得到了廣泛應用。但由于心功能下降、殘腎功能惡化、PD超濾減少、感染、體內高糖狀態等原因，PD患者在腎臟替代治療過程中易出現心力衰竭，并且心力衰竭一度成為PD患者再入院的主要原因之一。PD患者心力衰竭的治療藥物日益更新，從傳統的β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)阻滯劑、地高辛、利尿劑到血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)、新型PD液、凍干重組人腦利鈉肽到我國傳統中醫中藥均療效顯著。

1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑----沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦是新型血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的第一個代表藥物，已被寫入臨床實踐指南[1]，是PD心力衰竭患者改善預后的里程碑式藥物[2]。沙庫巴曲纈沙坦是一種鈉鹽復合物，由纈沙坦(血管緊張素受體阻滯劑)和沙庫巴曲(腦啡肽酶抑制劑)按照1∶1摩爾比例組成，具有抑制腦啡肽酶和RAAS的雙重作用[3]。血管緊張素受體阻滯劑抑制RAAS并改善估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，而利鈉肽可抑制近端和遠端腎小管中鈉的重吸收，增加尿鈉排泄和尿量，并調節管-球反饋，這可能是沙庫巴曲纈沙坦延緩eGFR降低的機制之一[4]。Fu等[5]共納入21例PD患者，在其口服沙庫巴曲纈沙坦后進行為期3～12個月的隨訪發現，與基線相比，所有患者心力衰竭的癥狀和體征(包括勞累性呼吸困難、夜間陣發性呼吸困難和端坐呼吸)均明顯改善，美國紐約心臟病協會(NYHA)分級及血清中N末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-pro BNP)顯示出顯著的改善趨勢。張聰等[6]對102例PD患者進行回顧性分析發現，在服用沙庫巴曲纈沙坦至少6個月后患者左室射血分數(left ventricular ejection fractions，LVEF)、肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、 NYHA分級、NT-proBNP及高敏肌鈣蛋白Ⅰ(hs-cTnⅠ)均明顯改善，所有患者血紅蛋白水平顯著升高。在血液透析患者中也觀察到了類似結果[7]。PD患者常伴有高血壓等心血管危險因素，體內水鈉代謝紊亂，RAAS過度激活[8]。沙庫巴曲纈沙坦既可以減少B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)的降解，達到防止心肌重塑、擴張血管、降低血壓等作用，又對血管緊張素受體起到抑制作用，減少腎素及醛固酮的釋放，減輕心臟負荷，改善心功能。沙庫巴曲纈沙坦雖然可以改善患者的心功能但會引起血肌酐、尿素及甲狀旁腺激素水平的升高。

2 SGLT2i

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)是一種膜蛋白，主要表達于腎臟的近端小管，介導約90%葡萄糖在腎臟的重吸收[9]。SGLT2i包括達格列凈、恩格列凈等，可減少近曲小管對葡萄糖的再吸收，使血糖降低。雖然SGLT2i最初用于治療2型糖尿病，但是已被證明可減少動脈粥樣硬化高風險的2型糖尿病患者的心血管事件[10]。2020年5月，達格列凈獲得美國食品和藥物管理局批準用于心力衰竭的治療。在對大多數沒有CKD的2型糖尿病患者進行的大型心血管安全性試驗中，SGLT2i減緩了eGFR的下降速度、降低了尿蛋白的排泄量[11]。無論是否伴有2型糖尿病，達格列凈均可減少射血分數降低的心力衰竭患者的心血管死亡事件及心力衰竭加重的風險[12]。葡萄糖是PD液中最常見的滲透成分，葡萄糖順著濃度梯度吸收入血，進而影響機體血糖水平，而體內高糖狀態又是PD患者發生心力衰竭的一大誘因。Tien等[8]研究發現，PD后糖尿病累積發病率分別為1年后4%、3年后9%、5年后14%。第一個專門針對CKD(1～3期)和2型糖尿病患者接受SGLT2i治療的研究(CREDENCE試驗)結果顯示，達格列凈對腎臟和心血管結果有顯著益處[13]。楊順昱等[14]的研究共納入糖尿病合并慢性心力衰竭患者122例，將其分為常規治療組和達格列凈組，治療4個月后發現達格列凈組血糖水平、心功能指標、炎癥因子、生活質量及6 min步行試驗均有所改善，與呂晨燕等[15]研究結果類似。達格列凈可能通過加強心臟葡萄糖和脂肪酸的氧化, 增加三磷酸腺苷的產生, 增強PD患者心肌細胞的能量代謝, 從而提高LVEF，同時可下調PD合并慢性心力衰竭患者體內炎性因子水平，改善心臟纖維化，抑制心室重構，保護心臟功能。雖然達格列凈可控制血糖、改善心力衰竭，但是臨床使用中應嚴格掌握適應證并注重個體化用藥，目前未見達格列凈治療PD患者心力衰竭的大型臨床研究報道。

3 艾考糊精PD液

艾考糊精是一種水溶性葡萄糖聚合物，并且是一種膠體滲透劑，自20世紀90年代中期推出以來，使用量逐年上升[16]。與葡萄糖PD液相比，在較高腹膜轉運速率的患者中艾考糊精PD液可顯著提高凈超濾量[17]。PD患者發生心力衰竭的主要原因是體內容量控制不佳，PD超濾衰竭，透析不充分，超濾量下降，而艾考糊精PD液可很好地解決這一問題[18]。有研究納入2005-2010年新診斷的終末期腎病并接受PD治療的患者5 462例，截至2011年底，結果顯示在PD患者中，使用艾考糊精PD液患者的慢性心力衰竭發病率總體上比非使用患者低26.0%，在患有糖尿病的PD患者中，使用艾考糊精PD液患者的慢性心力衰竭發生率比非使用患者低37.5%，在無糖尿病的PD患者中，使用艾考糊精PD液患者的慢性心力衰竭發生率比非使用患者低30.4%[19]。一項為期52周的隨機雙盲對照試驗結果顯示，與使用2.5%葡萄糖PD液的患者相比，使用艾考糊精PD液的患者體內液體、尿素和肌酐的清除更為有效[20]。Paniagua等[21]對腹膜高轉運速率和高平均轉運速率的201例糖尿病患者進行了為期12個月的多中心、開放、隨機對照試驗，結果顯示使用艾考糊精PD液后患者的超濾增加。艾考糊精可改善超濾、有效控制液體，降低血壓，避免暴露在高糖狀態下，從而促進代謝，與2.5%的葡萄糖溶液相比，艾考糊精顯著增加了超濾和溶質清除率。艾考糊精PD液可降低PD患者容量超負荷風險，顯著增加肌酐和尿素氮清除率，改善糖代謝，保護腹膜功能，從而使患者受益于更好的血壓控制。

4 凍干重組人腦利鈉肽

重組人腦利鈉肽是一種內源性多肽，通常分布于心臟組織，能有效改善血流動力學[22]。此外，重組人腦利鈉肽作為一種空間結構和生物活性與內源性腦利鈉肽相似的藥物具有多種功能：利鈉、利尿、抑制RASS、增加心輸出量、降低肺毛細血管楔壓、改善心臟舒張功能[23]、促進膀胱平滑肌的松弛、改善體外循環后的心腎功能。2001年重組人腦利鈉肽獲得美國食品藥品監督管理局批準用于治療急性失代償性心力衰竭。PD患者利用自身腹膜的半透膜特性，通過彌散和對流的原理，規律、定時地向腹腔內灌入含有葡萄糖的PD液，腹膜長期暴露于高糖、高滲、低pH、低葡萄糖降解產物的環境下，導致腹膜結構和功能發生改變，引起超濾量下降，循環容量、心臟負荷增加。重組人腦利鈉肽具有擴張全身動靜脈、利鈉、利尿的作用，可拮抗PD患者RAAS及交感神經活性，逆轉心肌重構。張勇[24]納入心力衰竭患者80例，將其分為觀察組(40例)和對照組(40例)，觀察組在常規治療基礎上聯合重組人腦利鈉肽，結果顯示，觀察組白介素-6、超敏 C反應蛋白、血漿NT-proBNP低于對照組，24 h尿量多于對照組，研究表明重組人腦利鈉肽可顯著改善心力衰竭患者的心功能并降低炎癥指標的水平。有研究納入血液透析及PD患者共62例, 將其隨機分為兩組，每組31例，對照組實施常規治療而觀察組在常規治療基礎上加用重組人腦利鈉肽，兩組在治療后呼吸困難癥狀、心功能分級及治療前后患者LVEDD、LVEF、心排出量均較治療前明顯改善，且觀察組改善更為明顯[25]。

5 中醫中藥

我國傳統中醫藥在PD患者心力衰竭的治療方面有著獨特的見解。急、慢性的心臟疾病會直接導致或加重腎臟功能損害，同時腎功能惡化也會導致心臟功能受損。依據臨床癥狀，可歸屬于中醫學“水腫”“喘癥”“關格”“癃閉”“虛勞”等范疇。常見于合并冠心病、高血壓、糖尿病等基礎疾病的老年人群。久病腎氣虛損，心失其主，尤其是當外邪侵襲、勞累過度及失治誤治時，腎心虛加重，鼓動無力，水濕濁邪內壅、濕瘀交阻，既水氣凌心，又可彌漫三焦，導致腑臟功能、陰陽、氣血進一步失調，表現一派急危癥候。中醫認為PD患者心血管并發癥的發病機制為心脾腎氣陽虧虛而不能溫陽助運，水濕瘀血內結于心脈而水飲凌心[26]。束永兵等[27]選取老年陽虛水泛證PD患者 60例, 治療組在對照組基礎上予以中藥湯劑真武湯加減治療，與對照組相比，治療組血肌酐、尿素氮明顯降低，心功能分級更低。劉茜等[28]闡述了周華教授的“分階段‘從腎治心’理論”，并總結了鹿角系列方治療心力衰竭的經驗，值得我們學習。研究發現，PD患者在重組人腦利鈉肽治療的基礎上聯合中藥穴位貼后，總Kt/V、殘腎Kt/V等指標較治療前明顯升高，而NT-proBNP及明尼蘇達生活質量評分較治療前顯著降低[29]。利用中醫藥治療心衰病常以益氣溫陽活血利水為原則，PD伴發心力衰竭患者在常規抗心力衰竭西藥基礎上聯合益氣溫陽活血利水中藥治療效果顯著。

6 小結及展望

PD患者心力衰竭的發病率，死亡率和住院、再入院率均較高[30-31]。可能與腎功能不全導致心臟充盈壓升高、液體潴留、RAAS過度活化和運動不耐受相關[32-33]。治療PD患者心力衰竭的藥物無論在治療機制、劑型、用藥安全等方面均各有特點，可有效緩解臨床癥狀、逆轉疾病的病理生理過程。同時也期待更多研究進一步探索其他療效及協同用藥的最佳方案。最重要的是，臨床醫生應根據患者特點，個體化用藥，以減少PD患者心力衰竭并發癥的出現，提高PD質量、延緩生存時間。