運動調節肝臟能量代謝與抑郁癥發病機制研究

趙偉迪，冀 翠，田俊生，秦雪梅，韓雨梅

抑郁癥是常見的公共健康問題，具有情緒低落，興趣減退和認知障礙等特點［1］，是世界范圍研究的熱點問題之一。抑郁癥發病機理較為復雜，可能涉及神經生化、遺傳和心理等多種影響因素［2］。新近，越來越多的研究表明能量代謝參與抑郁癥的發生發展，可能是治療抑郁癥的潛在靶點［3］。肝臟是機體代謝重要部位，在能量代謝中發揮著重要作用。抗抑郁藥物和／或心理療法治療抑郁癥具有一定的局限性，運動療法具有副作用少、可行性高等特點，可以作為一種“協同藥”進行輔助治療［4，5］。本文從抑郁癥發病機制、抑郁癥肝臟能量代謝障礙以及運動調節肝臟能量代謝對抑郁癥的影響進行綜述，為抑郁癥的防治提供新的思路和方法。

1 抑郁癥的病理機制研究

抑郁癥的發病機制復雜，仍未完全清楚。單胺遞質假說是抑郁癥研究過程中提出的第一個假說，目前已被普遍接受，該假說認為抑郁癥是患者大腦中5－羥色胺（5－HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等單胺類神經遞質不足引起的一種精神障礙性疾病［6］。張媛媛［7］測定抑郁模型大鼠不同腦區中5－HT、NE、DA含量，三者含量顯著降低且相互作用關系發生紊亂，表明抑郁癥的發病與單胺遞質含量變化有關。Lu［8］采用C57BL／6J小鼠復制慢性不可預測輕度應激（CUMS）模型，給予去油葵花籽（SFS）為主要蛋白源的飲食，發現SFS減輕了CUMS誘導的抑郁樣行為，這種效應與SFS喂養的小鼠5－HT、NE、DA的水平升高有關。

另一個被廣泛接受的假說是神經內分泌假說。研究發現CUMS誘導的抑郁大鼠血清中促腎上腺皮質激素（ACTH）和皮質酮（CORT）水平升高［9］。慢性不可預知應激（CUS）可引起大鼠HPA軸的長期亢奮，表現為血漿皮質酮增加和腎上腺肥大，這依賴于每次應激引起的糖皮質激素和去甲腎上腺素的釋放［10］。

抑郁癥的發生通常伴隨著不同程度的炎癥反應，表現為促炎細胞因子的表達增加［11］。臨床研究表明，與健康人相比，抑郁癥患者的白細胞介素6（IL－6）和腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等促炎細胞因子水平顯著升高［12］。動物實驗還表明，抑郁小鼠在血清和腦組織中具有更高的促炎細胞因子水平［13］。研究發現，抑郁癥模型組大鼠促炎因子明顯增加、抑炎因子降低，小白菊內酯治療后均有所改善［14］。因此，炎癥因子異常在抑郁癥的發病中起一定作用。

近年來，能量代謝對抑郁癥的影響受到越來越多的關注，能量代謝異常可能參與了抑郁癥發病過程，有學者提出了能量代謝障礙假說。研究發現，抑郁大鼠腦內糖酵解水平增加，但三羧酸循環障礙，導致能量產生不足［15］。慢性社交挫敗應激小鼠的糖酵解和三羧酸循環通路中的代謝物水平發生變化，給藥Dl－3－n－丁基苯酞（NBP）可通過AKT／CREB信號通路調節能量代謝發揮抗抑郁作用［16］。易林［17］研究報告CUMS模型大鼠海馬組織中糖酵解增強，而氧化磷酸化減弱。研究發現，抑郁模型大鼠海馬中ATP水平降低，給藥中、高劑量（100、200mg／kg）的小檗堿后，ATP水平回升，且丙酮酸和乳酸含量降低，提示海馬能量代謝水平改善［18］。上述結果表明，能量代謝異常可能參與了抑郁癥的發生發展。

1.1 抑郁癥相關的肝臟中醫理論研究

中醫認為肝主疏泄，主藏血。肝主疏泄功能主要是指能調節全身的氣機，體現在調暢氣機、調暢情志以及協助消化［19］。從中醫臨床上看，肝臟在抑郁癥發病中發揮重要作用。

抑郁癥依據臨床癥候、發病轉歸等，屬于中醫郁證。郁癥多由長期情志不暢所引起，其表現與現代醫學抑郁癥相似［20］。中醫學理論認為［21，22］：郁癥病位主要在肝脾兩臟，氣機郁滯是其主要病機。宋明等人［23］提出抑郁癥的病機并不僅限于肝郁氣滯一種類型，肝氣虛與肝陽虛也是重要病機，在中度和重度抑郁癥中較為常見。由此可見抑郁癥與肝臟關系甚為密切，從調肝的角度治療抑郁癥具有一定的理論基礎［19］。

1.2 抑郁癥相關的肝臟現代醫學理論研究

抑郁癥在肝病患者中很普遍，肝臟損傷與抑郁癥之間相關性的研究越來越受到關注。超過30%的肝硬化患者具有抑郁特征，慢性肝病患者也容易出現抑郁癥，適當使用抗抑郁藥可以逆轉這種現象［24］。研究發現，四氯化碳（CCl4）和D－半乳糖胺（D－GalN）誘導的慢性肝損傷小鼠出現抑郁樣行為［25］。并且對18歲及以上成年人進行調查，發現患有肝病參與者的抑郁癥發生率顯著高于沒有肝病的參與者，表明肝病可能與成年人抑郁癥有關［26］。由此可見，抑郁癥與肝臟損傷密切相關。

2 肝臟線粒體能量代謝與抑郁癥的發生發展

肝臟具有復雜功能，機體大部分代謝主要在肝臟中進行。肝細胞中存在大量線粒體，是調節能量代謝的關鍵因素［27］，因此線粒體能量代謝紊亂與抑郁癥的發病密切相關［28］。近些年，有關肝臟線粒體能量代謝在抑郁癥發病機制中作用的研究越來越多。

2.1 抑郁模型動物伴有肝臟線粒體結構異常

正常細胞的能量代謝主要發生在線粒體內，線粒體結構影響線粒體功能，從而影響體內能量代謝的正常進行；因此抑郁癥能量代謝與線粒體的結構和功能改變密切相關［28］。袁清潔等人［29］采用CUMS方法復制抑郁癥大鼠模型，造模6周后觀察模型組大鼠肝細胞線粒體，與正常組相比，模型組線粒體數目減少，形態學也發生明顯變化；給藥后線粒體形態得到明顯改善。研究發現，慢性輕度壓力（CMS）抑郁組大鼠的線粒體數量和完整性降低，線粒體氧化損傷增加［30］。反復睡眠剝奪可誘發抑郁樣行為［31］，劉鑫等人［32］對睡眠剝奪模型大鼠研究發現，肝臟線粒體出現異常，發生腫脹、變形，嵴斷裂并且數量有一定的減少。上述研究表明，抑郁癥模型動物體內肝臟線粒體結構發生了顯著變化，導致功能缺失，造成肝臟線粒體能量代謝障礙。

2.2 抑郁模型動物伴有肝臟線粒體功能異常

肝臟線粒體功能異常引起能量代謝紊亂，與抑郁癥發生發展有關。韓勝斌等［33］采用CUMS抑郁大鼠模型，發現6周應激后大鼠肝臟線粒體損傷指標（呼吸鏈復合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ含量）和能量代謝指標（ATP、Na－K－ATP酶、Ca－Mg－ATP酶含量）下降，醒脾解郁方灌胃6周可顯著發揮抗抑郁作用。研究發現，皮質酮可以誘導大鼠出現抑郁樣行為，TCA循環減弱，線粒體功能破壞，ATP產生減少，抑制糖酵解和脂肪酸降解途徑［34］。研究發現，煙酰胺單核苷酸（NMN）給藥增加抑郁模型小鼠三羧酸循環中乙酰輔酶A的產生，而且提高NAD＋水平，增強SIRT3的活性，從而改善抑郁模型小鼠海馬和肝臟中的線粒體能量代謝障礙［35］。因此，肝臟線粒體損傷使能量代謝指標的水平發生變化，使能量代謝發生紊亂，參與抑郁癥的發生發展。

3 運動干預改善抑郁癥的積極效益及其肝臟能量代謝機制

3.1 運動干預能夠顯著改善模型動物和抑郁癥患者癥狀

運動鍛煉對心理和生理有積極影響，越來越多的研究人員將其作為改善抑郁癥的替代或輔助治療方法［36］。8周跑臺運動能夠增加氟中毒小鼠γ－氨基丁酸（GABA）合成和轉運相關蛋白的表達，改善了焦慮和抑郁樣行為［37］。6周轉輪運動可以減少焦慮行為，調節線粒體代謝，增強神經可塑性［38］。研究發現，運動可以恢復大鼠線粒體功能，從而改善產前糖皮質激素暴露引起的抑郁樣行為［39］。呂麗華等人對抑郁模型大鼠進行6周中等強度的跑臺鍛煉，發現腦源性神經營養因子水平升高，抑郁情緒得到改善［40］。

杜遠［41］對65例抑郁癥患者的運動干預結果顯示：每周3～5次，每次35分鐘的6周跑步運動結合藥物治療可以更有效地改善抑郁癥狀。輕度和中度抑郁的大學生在接受健身氣功八段錦治療后，抑郁自評量表得分降低，身體運動機能得到改善［42］。韓利等人［43］通過對青少年抑郁癥患者采用有氧運動輔助治療，發現運動能夠有效降低患者體內的5－HT水平，提高皮質醇水平，從而緩解抑郁情緒。由此可見，運動已成為改善模型動物和患者抑郁癥狀的有效手段。

3.2 運動干預對抑郁模型動物肝臟能量代謝的影響

運動可以緩解抑郁癥狀，但運動干預是否通過改善肝臟能量代謝來減輕抑郁癥狀的研究極其有限。張本俊［44］發現運動訓練可以提高大鼠肝臟細胞線粒體產生ATP的能力和細胞內總體ROS的水平，有利于肝臟能量代謝。另有研究證實，運動降低了高脂飲食大鼠肝臟中的甘油三酯含量并上調了能量代謝相關基因的表達［45］。此外，運動可以通過肝臟HIF－1信號途徑調節小鼠能量代謝［46］，游泳運動能夠減輕小鼠肝臟病理改變，維持能量代謝穩態［47］。上述研究結果表明運動改善了肝臟線粒體功能及能量代謝水平，然而運動干預能否通過改善肝臟能量代謝發揮抗抑郁作用，仍需要進一步的實驗驗證。

4 展望

綜上，在抑郁癥的發病機制中，線粒體結構和功能異常導致的能量代謝障礙發揮著重要作用，但肝臟能量代謝障礙導致抑郁癥的具體機制尚未闡明。已有大量文獻表明，運動在預防和逆轉抑郁癥中發揮重要作用，運動干預是改善抑郁癥的有效手段，因此研究者需要越來越多的研究關注運動改善抑郁癥肝臟能量代謝機制。然而，運動療法的作用效果受個體差異以及運動方式、強度和時間等因素的影響；針對不同的抑郁癥人群制定個性化的運動處方，仍有許多研究工作需要開展。