重視風濕性疾病合并結核感染的多學科診治

鄧國防 王慶文

風濕性疾病(rheumatic diseases)作為一類常見的自身免疫性疾病，治療上經常使用糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑或小分子靶向藥物等。這些藥物的作用主要是抑制機體的免疫和炎癥反應，因此，在治療原發病的同時，也往往導致風濕性疾病患者感染結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)，以及增加結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)被激活的風險。LTBI沒有典型的結核病體征和臨床表現，也無傳染性，但一旦發展為活動性結核病，將導致機體組織器官功能損傷，且具有傳染性。由于風濕性疾病患者處于免疫功能紊亂狀態，而長期接受中大劑量激素、免疫制劑、生物制劑、靶向藥物治療的患者大多處于免疫功能抑制狀態，感染MTB后癥狀不典型，容易造成漏診、誤診和漏治。因此，不能將風濕性疾病與結核感染作為兩種單獨的疾病對待，各學科應將兩者放在一起評估和診治[1]，需加強風濕免疫科和結核科醫師的共同協作。本期刊發的《風濕性疾病患者合并結核分枝桿菌潛伏感染診治的專家共識》(簡稱《共識》)也強調了多學科合作的重要性，且本期的專題重點號組稿文章也專門就風濕性疾病患者合并LTBI 的治療、系統性紅斑狼瘡患者合并結核感染的臨床特點及相關問題進行了闡述。為使讀者快速了解這方面的相關進展，筆者現就風濕性疾病合并結核感染的多學科診治談幾點看法，不當之處，敬請指正。

一、 風濕性疾病合并LTBI的診治現狀

目前，國內外對風濕性疾病患者合并LTBI的發生率尚無確切的大型流行病學數據。部分研究顯示，在結核病高負擔國家，風濕性疾病患者合并LTBI 的發生率在12.9%～29.5%之間[2-5]；同時，我國研究顯示，風濕性疾病患者合并LTBI的發生率在21.3%～27.27%之間[6-9]。鑒于我國是結核病高流行地區，制定我國風濕性疾病患者合并LTBI的規范篩查流程和診治策略十分迫切。《共識》是我國首部風濕性疾病患者合并LTBI診治的專家意見，涉及到多學科的關聯知識，具有較強的臨床指導作用。其指出，在篩查方面，對擬使用腫瘤壞死因子抑制劑(tumour necrosis factor inhibitors，TNFi)治療的風濕性疾病患者，建議應常規進行LTBI篩查；對擬長期使用中大劑量糖皮質激素者，尤其是系統性紅斑狼瘡患者、使用免疫抑制劑者、低體質量指數者，以及合并肺間質病變者，有條件者建議進行LTBI篩查；需長期使用具有中高風險導致結核病活動的改善病情抗風濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)，如來氟米特、甲氨蝶呤、環孢素、環磷酰胺、嗎替麥考酚酯等的風濕性疾病患者，有條件者建議進行LTBI篩查。這就明確了需要做結核篩查的風濕性疾病患者的高危人群，避免不必要的全盤檢測，以減少醫療資源的浪費。在檢測方法評價方面，綜合目前多數文獻證據，推薦聯合應用多種方法進行檢測，比如γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assay，IGRA)聯合結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)，以提高檢測準確率[10]。考慮到IGRA具有更高的特異性[11]，《共識》建議風濕性疾病患者優先應用IGRA檢測LTBI，以減少假陽性率，避免出現不必要或者過度的診療。在預防性治療方面，《共識》也明確了治療人群，尤其是提出對既往完成規范抗結核治療5年以內者，可不予預防性抗結核治療，且建議此類患者在使用生物制劑時首選非TNFi類生物制劑。在啟動治療的時機方面，《共識》強調最好在預防性抗結核治療結束后，至少在開始預防抗結核治療1個月后才啟動生物制劑治療；但是合并LTBI的風濕性疾病患者如病情緊急需要立即啟動生物制劑治療，在充分評估風險后，可同時啟動生物制劑和預防性抗結核治療，并建議優先推薦使用3個月異煙肼和利福噴丁(3HP)方案。

然而，風濕性疾病患者合并LTBI存在的問題仍然較多。筆者曾經做過深圳地區兩家醫院的風濕性疾病患者合并結核感染狀況的相關調查，發現強直性脊柱炎患者合并LTBI的比例最高，男性多于女性，國內對于風濕性疾病患者LTBI的篩查多以TST為主[8]，與相關文獻報道并不完全一致[11]。因此，迫切需要對我國風濕性疾病患者LTBI情況進行前瞻性隊列研究，才能更好地回答當前仍然存在的問題。

二、風濕性疾病合并活動性結核病的診治現狀

由于風濕性疾病患者自身病情及免疫抑制劑的使用，其結核病發病率高于普通人群[12]，不僅存在LTBI激活的可能，還可能會導致其結核病出現擴散，甚至達到難以控制的程度；并且，其抗結核治療時間也可能比普通結核病患者延長。中國最近的一項多中心、橫斷面研究顯示，風濕性疾病患者的活動性結核病標準化患病率為882/10萬[13]，明顯高于2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告的15歲及以上人群活動性肺結核的患病率(459/10萬)[14]。Lao等[15]探討了我國華南地區系統性紅斑狼瘡患者MTB感染特點及相關因素，結果顯示，MTB感染是系統性紅斑狼瘡患者常見的合并癥；合并肺結核的系統性紅斑狼瘡患者肺部CT掃描影像表現相對不典型；同時感染MTB和其他病原體者并不少見；多因素logistic回歸分析發現，淋巴細胞減少[OR(95%CI)=2.19(1.03～4.63)]和糖皮質激素累積劑量[OR(95%CI)=2.32(1.69～3.20)]與系統性紅斑狼瘡患者發生MTB感染相關。唐果等[16]也探討了類風濕關節炎合并MTB感染的臨床特點及高危因素，發現類風濕關節炎合并MTB感染者以肺結核為主，臨床表現缺乏特異性，且胸部影像學表現呈多樣性，容易誤診；多因素logistic回歸分析發現，C反應蛋白水平及1年內激素使用日均劑量[(15.8±9.2) mg/d]是其合并MTB感染的獨立危險因素。而且，風濕性疾病患者合并結核病時，其臨床表現往往很難鑒別是風濕性疾病所致還是因發生MTB感染所致，使診斷更加困難，可能誤診誤治，以致錯失最佳治療時機。此外，風濕性疾病患者合并肺外結核的比例也高于普通人群[17]。這些研究說明，重視風濕性疾病合并結核病的多學科診治十分必要和迫切，亟需加強風濕性疾病合并結核病的篩查、診斷、治療和預防。

合并結核病的風濕性疾病患者在使用激素和免疫抑制劑等藥物的問題上，如何權衡用量和用藥時機，始終是一大難題；特別是對糖皮質激素的使用，目前認識不一。李良豪等[18]提出，糖皮質激素在合并結核病患者中盡量不用，以避免出現結核病惡化甚至死亡的情況。當然，這僅是病例報道，其循證醫學證據有待商榷，但需要高度重視抗結核藥物與糖皮質激素之間的相互作用。風濕性疾病患者一旦出現活動性結核病，大多數醫生在積極抗結核治療的同時會盡量減少糖皮質激素的劑量，甚至停用，以防止結核病的加重和擴散。然而，利福平可以誘導肝微粒體酶活性，濃度曲線下面積減少40%～60%，從而使糖皮質激素的藥效減弱50%左右。如果在應用利福平等藥物進行抗結核治療的同時，過多地減少糖皮質激素的劑量，可能導致原發病的活動。因此，在抗結核治療的同時，應對原發病的活動情況進行正確地評價，并根據原發病的疾病活動度及糖皮質激素的清除率來決定激素的使用劑量，而并非一味地減少糖皮質激素的劑量[17]，結核科醫師尤其應注意此點。當使用阿達木單抗出現結核病時，應該盡早停藥并行抗結核治療。衛菁等[19]進一步探究了腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)拮抗劑導致結核病的一般規律和特點，發現使用英夫利昔單抗后出現結核病的病例報道最多；肺外結核發生率為47.09%；使用英夫利昔單抗患者結核病發病時間明顯早于阿達木單抗；85.03%的患者出現結核病在用藥后2年內；11例(6.59%)患者救治無效死亡。可見，應重視TNF-α拮抗劑增加MTB感染的風險，加強對高風險患者的密切隨訪，以減少活動性結核病的發生。筆者團隊曾對風濕性疾病合并結核病患者與普通結核病患者進行了小樣本的回顧性對比分析，發現兩者在結核病類型、初治或復治構成，以及IGRA、GeneXpert MTB/RIF、TB-DNA、MTB培養陽性率等方面都有明顯的不同[20]。

但目前國內對風濕性疾病合并活動性結核病治療方面的大樣本隊列研究還比較少，具有循證醫學證據的臨床指導意見尚未達成，需要多學科臨床研究人員加強合作，更深入地挖掘，總結出具有實質意義的臨床數據，提供更實用的治療方案。

三、規范風濕性疾病合并結核病的診治原則

當前，風濕性疾病患者合并LTBI的診治原則可按照《共識》制定的流程進行實施。對于風濕性疾病患者合并活動性結核病的診斷可參照《WS 288—2017肺結核診斷》標準[21]。無論是臨床診斷病例或確診病例，若原發病需要選擇生物制劑治療，推薦首先進行標準化的抗結核治療，之后根據患者結核病控制情況及風濕病科醫師的評估意見，慎重選擇生物制劑治療方案；對于緊急需要生物制劑治療風濕性疾病的患者，在充分評估風險后，可在標準化抗結核治療同時開始生物制劑治療[22]。

四、總結與展望

綜上所述，風濕性疾病患者合并LTBI的問題亟需關注。對于符合篩查條件的風濕性疾病患者應盡早進行LTBI檢測，并及時診斷、預防性治療及規范管理，可以明顯降低其發展為活動性結核病的風險。風濕性疾病患者合并結核病時，其發病隱匿、診斷困難、治療棘手、藥物不良反應多、藥物選擇和治療方案有其特殊性。因此，結核病和風濕性疾病領域臨床工作者應加強協作，提高診療意識，以降低風濕性疾病患者發生結核病的風險。目前，國內外對于風濕性疾病患者合并結核病的危險因素評估、篩查方法應用、預防性抗結核治療指征、活動性結核病的個體化診療及管理等還缺乏更高級別的文獻證據。因此，需要在未來的臨床研究中加強并重視多學科協作，廣泛開展臨床隊列研究尤其是前瞻性隨機對照研究，以獲取更高級別的循證醫學證據，更科學規范地指導臨床實踐。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻鄧國防和王慶文：起草文章、對文章的知識性內容作批評性審閱