GUT|FOXA2 通過維持頂端 MRP2 表達來預(yù)防急性肝衰竭中的高膽紅素血癥

多重耐藥蛋白2(MRP2)是膽紅素排泄的瓶頸。它的丟失足以誘發(fā)高膽紅素血癥，這是與臨床結(jié)局密切相關(guān)的急性肝衰竭(ALF)的主要特征。該研究仔細研究了不同病理生理條件下MRP2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

筆者通過免疫組化檢查分析了14例肝硬化患者和22例ALF患者的肝臟 MRP2、法尼醇 X 受體(FXR)和FOXA2的表達和臨床病理學(xué)的關(guān)聯(lián)。在原始肝細胞、Fxr-/-小鼠和脂多糖(LPS)處理的小鼠中研究了MRP2調(diào)節(jié)的機制。

生理上，穩(wěn)態(tài) MRP2 轉(zhuǎn)錄由核受體FXR/類維生素 X 受體復(fù)合物介導(dǎo)。 Fxr-/-小鼠缺乏頂端MRP2表達并迅速發(fā)展為高膽紅素血癥。在患有ALF的患者中，肝臟FXR表達不明顯，然而，無感染的患者維持頂端MRP2表達并且不存在高膽紅素血癥。這些患者在肝細胞中表達FOXA2。 FOXA2通過與其啟動子結(jié)合上調(diào)MRP2轉(zhuǎn)錄。生理上，核FOXA2轉(zhuǎn)位受到胰島素的抑制。在ALF中，高水平的胰高血糖素和腫瘤壞死因子 α 在肝細胞中誘導(dǎo)FOXA2表達和核轉(zhuǎn)位。令人印象深刻的是，患有敗血癥的ALF患者表達低水平的FOXA2，失去MRP2表達并發(fā)展為嚴重的高膽紅素血癥。在這種情況下，LPS抑制FXR表達，誘導(dǎo)FOXA2核排斥，從而消除補償性MRP2上調(diào)。在 Fxr-/-和LPS處理的小鼠中，異位FOXA2表達恢復(fù)了頂端MRP2表達并使血清膽紅素水平正常化。

FOXA2取代FXR在ALF患者中維持MRP2的表達而無敗血癥。FOXA2異位表達維持MRP2是預(yù)防感染性ALF高膽紅素血癥的一種潛在策略。

摘譯自WANG S, FENG S, WANG SS, et al. FOXA2 prevents hyperbilirubinaemia in acute liver failure by maintaining apical MRP2 expression[J]. Gut, 2022. DOI: 10.1136/gutjnl-2022-326987. [Online ahead of Print]