重視不典型自身免疫性肝病患者的早診早治

黃春洋， 劉燕敏

首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病中心二科， 北京 100069

自身免疫性肝病主要包括以肝細胞損傷為主的自身免疫性肝炎(AIH)、以膽管損傷為主的原發性膽汁性膽管炎(PBC)及原發性硬化性膽管炎(PSC) ，也包括具有上述兩種疾病主要特征的重疊綜合征，近來IgG4相關肝膽疾病也被列入此類。以下將闡述一些易被忽視的不典型自身免疫性肝病特征，以便及早認識并給予及早診治。

1 自身免疫性肝炎(AIH)

典型AIH多見于中老年女性，特點是血清中可檢測到自身抗體、高免疫球蛋白G(IgG)，肝組織學上以界面性肝炎、漿細胞浸潤、玫瑰花結及肝細胞穿入為特點。確診病例的診斷標準：AIH簡化診斷標準[1]評分≥7分，AIH綜合診斷積分系統(1999年)評分[2]治療前≥16分，治療后≥18分；可能病例的診斷標準：AIH簡化診斷標準評分=6分，AIH綜合診斷積分系統(1999年)評分治療前10～15分，治療后≥12～17分。AIH 患者多數為慢性、隱匿起病，但也可急性發病，如不及時診治可發展為重癥，甚至引起急性肝衰竭；有些合并病毒性肝炎，容易被忽視；有些與藥物性肝損傷(DILI)伴免疫現象較難區別。

1.1 急性及急性重癥AIH(acute severe autoimmune hepatitis, AS-AIH) 急性AIH特點：急性起病，既往無肝病史，病程<30 d，臨床癥狀明顯。血清 ALT高于5倍正常值上限(ULN)，膽紅素水平>2 mg/dL，病理組織學顯示小葉中央壞死是急性起病 AIH 的肝組織學特征，及時發現有助于早期診治[3]。AS-AIH表現有黃疸，1.5

對于AIH的急性表現，可能會面臨以下診斷困境：是否代表真正的新發疾病，還是慢性自發性加重、疊加感染或藥物誘導肝損傷，需進一步鑒別[11]。

1.2 AIH與DILI AIH與DILI之間關系非常復雜，多數AIH患者發病前有用藥史，急性起病，特別是中老年女性，與DILI伴自身免疫早期難以區別。DILI可以模擬AIH, AIH可能在藥物誘導下發生。總體而言有以下3種可能情況[11]:(1)有較強免疫反應的DILI模擬AIH；(2)AIH重疊DILI；(3)藥物誘發AIH。DILI機制分類中包括免疫特異質型，此型患者體內可能檢測到多種自身抗體，可表現為 AIH 或類似PBC和PSC等自身免疫性肝病。預測DILI可能發展至AIH的風險因素[12]：(1)自身抗體。如在女性DILI患者中檢出抗核抗體(ANA)，同時存在自身免疫性疾病[13]；(2)HLA基因。是否存在AIH的易感基因，如 DRB1*03∶01 或DRB1*04∶01[4]；(3)存在肝硬化表現。也可以通過隨訪來鑒別DILI和AIH，對藥物誘發的AIH樣肝損傷患者，必須首先停用可能致病的藥物，啟動糖皮質激素治療條件是隨訪中病情未能改善、加重甚至惡化，在糖皮質激素減量或停用后，若病情持續好轉則支持診斷DILI，若肝生化指標再次升高則支持AIH診斷，需長期免疫抑制治療[10]。

1.3 AIH合并病毒性肝炎 AIH 合并慢性病毒性肝炎患者常難以識別和確診，易造成診斷延誤，多數患者診斷時就已進入肝硬化階段。我國AIH患者中HBsAg檢出率僅為0.83%，而非自身免疫性疾病患者檢出率為4.58%[14]，但有HBsAg陽性患者中自身免疫性肝病被低估的可能性。有報道[15]在25 例合并病毒性肝炎的AIH 患者中，5 例(20%)合并HBV感染，20例(80%)合并HCV感染。林小欽等[16]報道慢性乙型肝炎合并AIH患者19例，男5例，女14例；慢性乙型肝炎先于AIH診斷12例，AIH先于慢性乙型肝炎診斷5例，同時診斷2例，提示慢性乙型肝炎合并AIH容易漏診。韓旭等[17]報道了病毒性肝炎合并AIH的 3例患者，均為女性，2例丙型肝炎，1例急性乙型肝炎。引起自身免疫性肝病診斷延誤原因之一是，病毒性肝炎為我國肝病患者的主要群體，二者在臨床有相似之處，肝功能異常患者需先排除病毒性肝炎，一旦明確病毒性肝炎，往往忽視進一步檢查自身抗體等。當患者存在病毒性肝炎及AIH血清學改變，特別是前者處于非活動期(如HBV DNA低于高靈敏度試劑檢測值)，但肝功能仍反復波動，此時病毒性肝炎合并自身免疫性肝病可能性大, 建議肝組織活檢。對于AIH合并病毒性肝炎的患者，AIH的診斷往往落后于病毒性肝炎，有的甚至相隔數年[18]。

我國2021發布的AIH指南[10]推薦，對于HBV DNA陰性而HBsAg陽性的AIH患者在應用免疫抑制劑治療期間及治療后半年內，服用一線抗病毒藥物預防性治療，最好避免在HBsAg陽性或者HBsAg陰性但抗-HBc陽性患者中使用高劑量糖皮質激素治療或應用B淋巴細胞敲除劑、細胞因子拮抗劑、鈣調蛋白抑制劑以及其他免疫抑制劑治療，如無法避免上述治療，則應啟動預防性抗病毒治療。AIH患者在維持治療中，如患者肝功能反復，除考慮AIH本身復發外，還需考慮AIH基礎上是否重疊病毒感染。筆者團隊近日發現1例AIH病情穩定近3年患者，出現肝功能反復，化驗提示合并HEV感染。

2 原發性膽汁性膽管炎(PBC)

PBC是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病，主要累及肝內小膽管，ALP、GGT升高，抗線粒體抗體(AMA)、抗線粒體抗體M2亞型(AMA-M2)陽性是本病的重要特征，熊去氧膽酸(UDCA)治療有效。按照我國2021年版PBC的診斷和治療指南[19]，PBC患者診斷標準中符合下列 3 條中的 2 項即可診斷為PBC：(1)反映膽汁淤積生化異常的指標如ALP和GGT升高，且影像學檢查排除了肝外或肝內大膽管梗阻；(2)血清 AMA/AMA-M2陽性，或其他PBC特異性自身抗體如抗gp210抗體、抗sp100抗體陽性；(3)肝活檢有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的組織學證據。但一些患者未表現出典型特點，需引起注意，包括AMA陰性PBC，男性PBC，ALP正常早期PBC，PBC患者肝硬化前出現門靜脈高壓及PBC患者合并AIH、病毒感染、藥物性肝損傷等。

2.1 AMA陰性PBC 少部分AMA/AMA-M2陰性患者以ALP、GGT升高為主，同時伴有ALT、AST輕度至中度升高，自身抗體檢測提示ANA陽性，可伴有IgG正常或輕微升高，如不檢測抗gp210抗體、抗sp100抗體，易被誤診為AIH，但激素及免疫抑制劑治療無效或病情加重。如進一步檢測ANA亞型，部分顯示抗gp210抗體和/或抗sp100抗體陽性，屬于AMA陰性PBC，所以對于AMA陰性，ANA陽性，高度懷疑PBC的患者，需進一步檢測抗gp210抗體、抗sp100抗體。在應用間接免疫熒光法檢測時，ANA核型也可作為參考，抗gp210抗體陽性多表現為核膜型，抗sp100抗體多表現為核點型。我國2021年PBC指南[19]中總結AMA陰性PBC患者具有如下特點：易合并肝外自身免疫性疾病；瘙癢以及社交/情緒相關量表評分更差；抗gp210抗體和抗sp100抗體陽性率更高；IgM水平更低；組織學上可能有匯管區周圍膽管損傷更重。國外文獻[20]報道PBC患者中5%～10%為AMA陰性，我國報道約為15%[21]，筆者團隊對964例PBC患者的臨床研究顯示，AMA和AMM-M2均陰性62例(6.4%, 62/964),其中AMA和AMM-M2陰性同時特異性ANA(gp210抗體、sp100抗體)陰性7例(0.73%, 7/964)。有研究[22]顯示AMA陰性PBC患者非肝臟相關事件的生存率更低，因此，為避免延誤治療，2021年我國PBC指南建議對 AMA及抗gp210抗體、抗sp100抗體均陰性的不明原因膽汁淤積患者，及時進行肝穿刺活檢以盡早明確診斷。

2.2 PBC-AIH重疊綜合征 PBC-AIH重疊綜合征是指同時具有PBC和AIH兩種疾病主要特征的疾病，既有膽汁淤積表現，還有明顯肝細胞損傷的實驗室表現，易被誤診。目前國際上仍缺乏統一的診斷標準。最常用的“巴黎標準”[23]要求符合PBC和AIH三項診斷標準中的各兩項(同時或者相繼出現)，即可作出診斷。PBC診斷標準包括：(1)血清ALP≥2×ULN 或 者 血 清 GGT≥5×ULN；(2)血 清AMA/AMA-M2陽性；(3)肝臟組織學表現為匯管區膽管損傷。AIH診斷標準包括：(1)血清 ALT≥5×ULN；(2)血清 IgG≥2×ULN或者血清抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody，ASMA)陽性；(3)肝臟組織學提示中-重度淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的炎癥壞死性界面炎。這里有幾點說明：(1)國際AIH小組(IAIHG)等不推薦使用IAIHG發表的 AIH 修訂評分系統及簡化評分來診斷 PBC-AIH 重疊綜合征[24-25]；(2)巴黎標準中的AIH診斷標準，自身抗體包括ASMA，不包括ANA，因其亞型可能是抗gp210抗體、抗sp100抗體，但如果檢測到AIH較特異SLA/LP陽性，也需考慮AIH 可能；(3)我國2021年PBC指南推薦的PBC-AIH 重疊綜合征診斷標準中，將巴黎標準中的IgG≥2×ULN降至IgG≥1.3×ULN，但強調其中肝組織活檢存在中重度淋巴細胞、漿細胞性界面炎，是診斷重疊綜合征必備條件。治療方面，對有中度界面炎的 PBC-AIH 重疊綜合征患者，指南建議可使用UDCA單藥治療，如應答不佳時再聯合免疫抑制劑治療，也可使用 UDCA 聯合免疫抑制劑治療；對有重度界面炎的 PBC-AIH 重疊綜合征患者，推薦使用糖皮質激素單藥治療，或糖皮質激素聯合硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯[19]。

2.3 男性PBC 典型PBC多見于中老年女性 ，男女比例為1∶9，男性PBC與診斷較晚、更快疾病進展、對UDCA治療的生化反應較差以及患肝細胞癌的風險高有關。近來文獻報道男性PBC比例較前增加，我國兩項大樣本量研究[21,26]均報道，女性與男性的比例為6.2～6.9∶1，筆者團隊統計本院931例PBC患者中，男∶女為1∶7.24, 318例gp210抗體陽性患者男女比為1∶5.35，613例gp210抗體陰性患者，男∶女為1∶9.73。我國的一項研究以及加拿大的一項研究均提示，男性的預后較女性更差，因此，男性患者的早期診斷更需引起關注和重視。筆者團隊早期報道[27]17例男性PBC，起病隱匿，故男性患者更易被忽視，17例中半數患者出現癥狀時已發展至肝硬化階段，失去早期治療時機，預后差，為治療帶來一定困難，且有發生肝細胞癌的危險。病情處于早期階段的患者因診治及時可獲得長期病情穩定，所以男性肝功能異常，GGT、ALP升高且無其他原因解釋的患者，需除外PBC的可能，使男性PBC患者得到早期發現，及時治療。

2.4 AMA陽性且ALP正常者 PBC自然史大致分為四個階段[28]：(1)臨床前期；(2)無癥狀期；(3)癥狀期；(4)失代償期。 1986年，Mitchison等[29]報道了ALP水平正常的患者PBC的組織學特征，這些患者在研究非肝臟相關疾病時偶然發現AMA陽性，在AMA陽性但ALP水平正常的患者中，80%以上有AMA相關經典PBC組織學特征。2019年我國學者[30]報道67例AMA陽性但ALP水平正常的患者，其中82%符合PBC肝組織學特征，但部分患者存在GGT升高。2021年瑞士學者[31]報告在AMA陽性但ALP水平正常的30例患者中，典型的、與PBC肝組織學一致及提示PBC組織學特征占80%，其中有14例治療前GGT升高。故除ALP外，GGT也是膽汁淤積指標，但需除外其他引起升高的原因。所以AMA陽性，GGT可能早于ALP升高，故對GGT升高患者，排除飲酒、藥物、脂肪肝后也需考慮早期PBC。我國2021年PBC指南[19]推薦意見：對于有慢性肝損傷臨床證據、IgM升高、GGT升高者，可考慮行肝組織活檢，明確是否存在PBC，僅AMA或AMA-M2陽性，但肝臟生化(特別是 ALP、GGT)正常，且無其他慢性肝損傷證據者，尚無法診斷為 PBC，應每年隨訪膽汁淤積的生化指標。

2.5 PBC患者短期內黃疸快速上升 PBC患者進入第四階段是可能有病情進展的加速期，膽紅素快速上升，出現各種相關并發癥。但若患者治療后病情穩定，突然出現黃疸快速上升，需除外合并DILI、合并病毒性肝炎、飲酒、服用保健品。筆者團隊曾對此有相關報道[32]，在解除或控制病因后，肝功能恢復。故對于肝功能穩定PBC患者出現短期內肝功能損傷急性加重，在排除重疊綜合征后，需考慮上述因素，避免肝移植。

2.6 非硬化門靜脈高壓PBC 典型PBC患者后期至肝硬化時出現黃疸、門靜脈高壓，但一些患者未出現黃疸就出現門靜脈高壓，食道、胃底靜脈曲張。文獻[33]報道抗著絲點抗體陽性是門靜脈高壓發展的一個重要危險因素。對于抗著絲點抗體陽性患者需注意門靜脈高壓的相關檢查，早期發現，早期預防。筆者團隊研究964例PBC患者，抗著絲點抗體陽性率26.6%，首診時雖消化道出血率明顯高于陰性患者，但臨床指標(AST、TBil、GGT、WBC、PLT、IgG)低于陰性患者。

3 原發性硬化性膽管炎(PSC)

PSC是一種伴隨慢性膽汁淤積的自身免疫性肝病，發病年齡高峰約為40歲，以男性患者為主，男女之比約為 2∶1，影像學表現膽管局灶性或節段性狹窄[34]。PSC的診斷主要基于肝功能慢性膽汁淤積指標ALP異常，膽道造影顯示肝內外膽管多灶性狹窄，狹窄上端的膽管可擴張呈串珠樣表現，可累積肝內、肝外或肝內外膽管同時受累，33%～85%患者可檢測到抗中性粒細胞胞漿抗體。但也存在不典型PSC，包括小膽管PSC、兒童PSC及PSC-AIH重疊綜合征。

3.1 小膽管PSC 5%～10%的PSC患者表現為小膽管病變， 特點是臨床癥狀及生化指標提示膽汁淤積表現，患者膽道造影無異常，肝組織病理檢查是診斷小膽管PSC患者必要手段，典型組織學改變為膽管周圍洋蔥樣向心性纖維組織增生。我國2021年PSC診斷及治療指南[35]推薦的小膽管PSC診斷標準為：(1)近期膽管影像學無明顯異常改變；(2)典型PSC肝臟組織病理學改變；(3)除外其他因素所致膽汁淤積。如果患者膽管影像學無異常，肝臟組織學PSC特點不典型，但患者有膽汁淤積的生物化學證據同時存在炎癥性腸病臨床表現或組織學證據時，也可診斷小膽管PSC。

3.2 PSC-AIH重疊綜合征 已診斷PSC患者，如肝功能結果除ALP、GGT升高外，ALT、AST也明顯升高，并且伴IgG明顯升高者，需進一步行肝組織病理檢查，以明確是否重疊AIH。文獻[36-38]報道1.4%～17%的PSC患者合并AIH，膽管造影顯示膽管改變同PSC，臨床表現、生物化學及組織學表現同AIH，多見于兒童及青年[39]，在超過75%的 PSC-AIH重疊綜合征患者中可檢測到ANA，通常伴有界面性肝炎。此類患者需加用激素治療，對激素應答良好的 PSC-AIH重疊綜合征患者，預后較典型 PSC好，如對激素治療效果欠佳時，需行膽管造影以及肝組織活檢再次評估[40]。

3.3 兒童PSC 患者常具有以下特點：(1)同時伴有AIH和硬化性膽管炎，具有更高的血清轉氨酶水平，被稱之為自身免疫性硬化性膽管炎。所以兒童PSC應注意識別伴隨發生的AIH。(2)與成人不同的是兒童檢測 GGT判斷是否存在膽汁淤積，因為兒童骨骼生長發育可以出現血清 ALP升高。兒童PSC合并AIH者可考慮糖皮質激素或免疫抑制劑治療。單純PSC的治療原則與成人PSC一致，目前尚無有效的藥物[41]。

4 IgG4相關硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)

IgG4-SC是一種自身免疫性硬化性膽管炎，對糖皮質激素治療反應良好。IgG4相關性膽管炎多見于老年男性，男女比例約為4∶1，發病高峰年齡為60～80歲[42]，但易被誤診為腫瘤或硬化性膽管炎，很多患者長時間，輾轉多個醫院未得到確診，筆者曾確診1例8年未得到明確診斷的患者，有的患者就診時已發展至肝硬化，預后不佳。IgG4-SC的重要特征是血清IgG4水平升高，但單獨IgG4-SC水平升高不能作出IgG4-SC的診斷，相反10%的IgG4-SC患者血清IgG4水平可無明顯升高[43]。對于有黃疸，同時存在膽管損傷，特別是伴胰腺炎的中老年男性患者，建議檢測IgG4。合并自身免疫性胰腺炎或其他IgG4相關疾病患者，無需膽管組織學證據，可作出IgG4-SC 診斷[44]。對于難以確診但高度懷疑 IgG4-SC的患者，我國2021年PSC指南[35]推薦可行診斷性糖皮質激素治療，并在1周后進行血清學評估，1～2周后進行磁共振胰膽管成像等膽管影像學檢查評估。

診治自身免疫性肝病尤其是不典型自身免疫性肝病，本研究中心借鑒抗病毒治療理念，遵照以診斷指導治療(diagnosis guidance treatment，DGT)，以應答指導治療(response guidance treatment, RGT),以耐受指導治療(intolerance guidance treatment, IGT)及以預后指導治療(prognosis guidance treatment, PGT )的原則(DRIP)，全方位動態評價自身免疫性肝病診斷的準確性，及時調整個體化治理方案，減少漏診，也避免誤診誤治。(1)DGT：自身免疫性肝病缺乏像病毒性肝炎單一特異性診斷指標，多為綜合性診斷方法，不典型形式多樣，包括生化學不典型、自身抗體不典型、免疫球蛋白不典型、影像學及病理改變不典型，因此可借鑒本文中所列舉的不典型自身免疫性肝病的特點，進行診斷及鑒別診斷。(2)RGT：非典型自身免疫性肝病存在診斷難點，在完善檢查指標后仍不能完全確診，通常可采取實驗性治療方案，根據治療效果，停用后病情發展趨勢指導治療方案。同時即使診斷明確，在治療過程中也需要根據治療效果評價是否采取二線治療方案。因此免疫性肝病開始治療后，仍需密切監測病情變化，依據治療效果決定治療方案。(3)IGT：自身免疫性肝病診斷明確，治療效果理想的情況下，仍需注意治療方案可能出現的不良反應。因治療藥物常存在一些不良反應，在AIH治療中應用的激素和免疫抑制劑多為雙刃劍，甚至出現嚴重不良反應。因此在治療過程中，應充分做好可能出現不良反應的評估，密切監測可能出現的不良反應，及早發現，及時調整治療方案。(4)PGT：自身免疫性肝病治療周期較長，甚至需要終身用藥，追求的目標是改善遠期預后，追求更高的生活質量和生存時間。可利用本文所提到評價預后的指標或標準進行評估，決定治療方案的調整。

總之，自身免疫性肝病除具有典型臨床、生化學、免疫學及影像學表現外，有一些患者表現不典型，易被誤診或延誤診斷，可能導致治療延誤，影響預后，所以早期識別診斷不典型自身免疫性肝病至關重要。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：黃春洋參與文章的撰寫、修改；劉燕敏負責文章的思路框架設計、文章撰寫校稿。