吸煙相關(guān)性肺間質(zhì)纖維化

楊甜柳 吳曉梅

隨著我們對(duì)吸煙相關(guān)肺疾病認(rèn)識(shí)的不斷發(fā)展，除了肺癌、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫等外，吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(smoking-related interstitial lung disease，SRILD)用于描述與吸煙相關(guān)的一組彌漫性非腫瘤性肺疾病也逐漸引起人們注意。美國胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)制定的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias，IIP)國際多學(xué)科分類在2013年進(jìn)行更新時(shí)，將呼吸 性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病/脫屑性間質(zhì)性肺炎(respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease， RBILD/ desquamative interstitial pneumonia，DIP)歸為 SRILD[1]。此外，SRILD 還包括與吸煙關(guān)系密切的肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(pulmonary Langerhans cell histocytosis，PLCH)和吸煙相關(guān)性肺間質(zhì)纖維化(smoking-related interstitial fibrosis，SRIF)[2]。由于高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(High resolution computed tomography，HRCT)胸部成像技術(shù)在臨床運(yùn)用上的普及，病理學(xué)對(duì)SRILD研究的深入，人們對(duì)吸煙相關(guān)肺疾病的關(guān)注度不斷加深，同時(shí)也帶來問題即：由于戒煙對(duì)臨床結(jié)果影響尚不確切，所以其對(duì)病情影響還有待進(jìn)一步研究。現(xiàn)就SRILD病因、病理、影像學(xué)改變及治療進(jìn)展的研究作一綜述。

吸煙引起肺間質(zhì)纖維化機(jī)制

煙草煙霧是一種有毒微粒，含有尼古丁等化學(xué)物質(zhì)，具有活性氧化劑作用，到達(dá)氣體交換區(qū)后可誘導(dǎo)炎癥，具有基因毒性作用，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞激活,引起炎性細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，再次招募免疫細(xì)胞到肺間隔區(qū)域包括肺小氣道、肺大氣道和肺實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transforming growth factor，TGF)-巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的激活[3]。在香煙煙霧直接誘導(dǎo)的生長(zhǎng)因子中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta1(TGF-β1)和血小板衍生物生長(zhǎng)因子(Platelet derivative growth factor，PDGF)-a和-b尤為相關(guān)[4]。PDGF可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞增殖[6]，從而通過增加用于反應(yīng)和產(chǎn)生基質(zhì)蛋白的細(xì)胞數(shù)量來放大TGF-β1效應(yīng)。TGF-β1是成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)(包括膠原蛋白、纖維連接蛋白和彈性蛋白)的關(guān)鍵，從而增加纖維的形成。吸煙引起的彌漫性肺疾病患者的肺活檢免疫組化顯示，TGF-β1和PDGF均上調(diào)，提示這些因素在組織重構(gòu)和纖維化中發(fā)揮重要的作用[5-6]。

肺泡上皮干細(xì)胞可能在肺氣腫和肺纖維化的發(fā)病機(jī)制中起著中心細(xì)胞作用。在肺細(xì)胞中，一組Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(Alveolar epithelial cell 2，AEC2)履行新AEC2祖細(xì)胞的功能，同時(shí)也是新Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞的來源[7]。在此背景下，由于某些致病因素，如患者有端粒功能障礙或細(xì)胞衰老傾向，一些吸煙者增加了發(fā)展為肺氣腫或間質(zhì)性肺改變(或兩者的結(jié)合)的易感性[8]。端粒酶是一種酶系統(tǒng)，執(zhí)行的基本功能在于維持染色體末端端粒的基本功能，這是一種重要的細(xì)胞功能，端粒異常短的細(xì)胞易發(fā)生衰老和凋亡的表型，證明了這一功能。在小鼠端粒酶基因敲除實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，端粒酶基因敲除后的小鼠對(duì)香煙煙霧引起的肺損傷和肺氣腫的易感性增加[7]。有多達(dá)10%的非家族性纖維化間質(zhì)性肺炎患者(多數(shù)為IPF)被證明有異常短的端粒長(zhǎng)度，提示吸煙患者可能觸發(fā)一個(gè)傾向肺泡上皮細(xì)胞衰老和異常肺細(xì)胞再生途徑,導(dǎo)致其肺CT表現(xiàn)為肺氣腫和肺纖維化，這有助于了解吸煙者的肺氣腫和纖維化易感性增加原因。

在某些吸煙者中，香煙煙霧誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞衰老，對(duì)肺纖維化的發(fā)展也具有潛在的關(guān)鍵作用[4]。細(xì)胞衰老，一種由包括香煙煙霧在內(nèi)的細(xì)胞應(yīng)激源引起的復(fù)制停滯狀態(tài)，導(dǎo)致衰老相關(guān)分泌表型的出現(xiàn)[5]。這些細(xì)胞分泌的介質(zhì)(包括多種細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和生長(zhǎng)因子)與肺氣腫和肺纖維化的發(fā)病機(jī)制都有關(guān)聯(lián)[6]。同時(shí)由于吸煙者肺部誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞能夠驅(qū)動(dòng)隨后的炎癥和組織重塑反應(yīng)，所以炎性細(xì)胞聚集主要引起的是炎癥與組織重塑改變而非組織損傷, 這也就解釋了為什么皮質(zhì)類固醇或其他免疫調(diào)節(jié)治療通常缺乏治療效果[9]。

大量證據(jù)也支持骨橋蛋白在吸煙引起的彌漫性肺疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。骨橋蛋白是一種具有細(xì)胞激酶性質(zhì)的糖蛋白，PLCH和DIP肺活檢標(biāo)本進(jìn)行免疫組化顯示，浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞、CD1a+細(xì)胞和AEC2細(xì)胞的骨橋蛋白具有強(qiáng)烈免疫反應(yīng)性[3]。從功能上講，骨橋蛋白可能在抗原提呈細(xì)胞進(jìn)入肺中起關(guān)鍵作用，骨橋蛋白與其他細(xì)胞因子(如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和TGF-β)共同刺激激朗格漢斯細(xì)胞(LC)的募集[9]。

由于尚不清楚為什么有些吸煙者會(huì)患上一種特定的疾病而不是另一種，不同的肺部反應(yīng)暗示一定有額外的輔助因素(內(nèi)源性/遺傳或外源性)導(dǎo)致特定吸煙者的特定疾病表型的誘導(dǎo)[10]。同樣,這些吸煙引起的彌漫性肺部疾病進(jìn)展為肺重構(gòu)和氣道和/或?qū)嵸|(zhì)纖維化的程度在不同個(gè)體之間差別很大,并不能簡(jiǎn)單地解釋為長(zhǎng)期處于煙草暴露環(huán)境,暗示我們需要進(jìn)一步確定與吸煙相互作用的基因因素，以確定最終的疾病表型。

吸煙相關(guān)性肺間質(zhì)纖維化病理表現(xiàn)

RB-ILD的組織病理學(xué)表現(xiàn)為是肺泡內(nèi)積聚棕褐色色素巨噬細(xì)胞，伴有淋巴細(xì)胞黏膜下和支氣管周圍浸潤(rùn)和肺泡周圍纖維化[11]。其分布呈斑片狀，無明顯纖維化。可以觀察到輕微的細(xì)支氣管周圍纖維化，支氣管周圍間質(zhì)斑片狀的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤(rùn)[12]。

DIP組織病理學(xué)表現(xiàn)為小氣道和肺泡中有染色的巨噬細(xì)胞聚集，遠(yuǎn)端呈現(xiàn)彌漫性巨噬細(xì)胞，肺泡間隔增厚，由間質(zhì)炎癥引起，可出現(xiàn)輕度纖維化，但缺乏過度纖維化和蜂窩狀改變[13]。

PLCH多是吸煙者，因此通常在該疾病的肺活檢中觀察到其他與煙草煙霧有關(guān)的變化。PLCH病理表現(xiàn)為朗格漢斯組織細(xì)胞結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)，隨著疾病進(jìn)展，病變被致密的星狀病灶所取代，常伴有透明質(zhì)纖維化。通常在細(xì)支氣管周圍常合并牽引性肺氣腫[12]。

SRIF病理表現(xiàn)為明顯的肺泡間隔增寬，粗大的、繩索樣的、玻璃樣變的致密膠原沉積于肺泡間隔，可伴有數(shù)量不等的增生平滑肌束陷入，常分布于肺周邊部胸膜下，也可位于肺實(shí)質(zhì)中，具有小葉中心性分布的特點(diǎn)[14]。增寬的肺泡間隔內(nèi)可能偶見灶狀淋巴細(xì)胞，不會(huì)出現(xiàn)明顯的或彌漫的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，大多數(shù)膠原沉積的地方完全缺乏炎細(xì)胞。纖維化病變區(qū)域的肺泡腔內(nèi)常見煙塵細(xì)胞。一般無蜂窩肺，纖維母細(xì)胞灶少[12]。

吸煙相關(guān)性肺間質(zhì)纖維化CT表現(xiàn)

RB-ILD的HRCT掃描顯示明顯優(yōu)于平片。典型的HRCT異常包括片狀或彌漫性毛玻璃影，小葉中心結(jié)節(jié)和支氣管壁增厚，伴或不伴小葉中心結(jié)節(jié)[15]。在一項(xiàng)以中心為基礎(chǔ)的研究中，支氣管壁增厚(中央和外周)是最常見的表現(xiàn)(90%)，其次是小葉中心結(jié)節(jié)(71%)和毛玻璃樣影(25%)。RB-ILD下葉區(qū)域呈輕度網(wǎng)狀，在呼氣相 HRCT掃描中更明顯的體現(xiàn)出低衰減區(qū)(稱為“馬賽克衰減”)是小氣道疾病改變的主要特征[16]。其他變化包括空氣滯留征和肺氣腫，蜂窩或其他纖維化的改變少見[17]。

DIP的HRCT顯示廣泛的雙側(cè)GGOs，在外周和基底的分布多見[17]，但也可為不規(guī)則性分布，呈“馬賽克”樣。30%的病例中，在磨玻璃區(qū)可以觀察到毫米大小的囊腫，形成原因可能是由于肺泡導(dǎo)管擴(kuò)張(有時(shí)可逆)或小葉中心型肺氣腫(不可逆)[16]。缺乏明顯網(wǎng)狀結(jié)節(jié)性混濁或蜂窩狀影改變。小葉中心結(jié)節(jié)很少見，線狀和網(wǎng)狀改變可以在60%的患者肺CT中看到。只有10%～20%患者肺CT表現(xiàn)為蜂窩狀改變，其趨勢(shì)較為罕見[18]。

PLCH平片表現(xiàn)早期典型的雙上肺結(jié)節(jié)性改變，HRCT掃描優(yōu)于胸片平片。結(jié)節(jié)在PLCH早期更普遍，但隨著時(shí)間的推移，囊腫增多，但是結(jié)節(jié)和囊性病變可以與正常肺實(shí)質(zhì)共存[19]。這些結(jié)節(jié)隨后空洞化并最終形成形狀奇特的厚壁與薄壁囊腫，與其他以囊腫為特征的疾病相比，PLCH囊腫的特征性CT征象表現(xiàn)為囊腫形狀不是常見的圓形[20]。在晚期，可能有廣泛的纖維化和實(shí)質(zhì)破壞[21]。因此，吸煙者肺部出現(xiàn)囊性和結(jié)節(jié)性病變主要涉及上和中肺區(qū)，強(qiáng)烈提示PLCH。

SRIF在HRCT上可表現(xiàn)為小葉中心性結(jié)節(jié)、網(wǎng)格影，伴或不伴磨玻璃密度影。可伴有肺泡腔的明顯擴(kuò)張，在CT上形成類似薄壁囊腔樣表現(xiàn)，大小不一，其薄壁特征性表現(xiàn)是壁比蜂窩狀的薄，但比肺氣腫的厚，小葉結(jié)構(gòu)相對(duì)保留完整[18]。如果分布在胸膜下，可能會(huì)與蜂窩肺產(chǎn)生混淆[22]。與普通肺氣腫外圍最小程度的纖維化相比，其纖維化更加明顯[18]。

吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺炎治療的進(jìn)展

對(duì)RB-ILD患者來說，戒煙是最重要的建議，通常是在沒有臨床和放射學(xué)額外干預(yù)的情況下實(shí)現(xiàn)的[23]。然而，戒煙對(duì)患者臨床和生理的改善是延遲和不完全的[24]。Portnoy等人的一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究顯示，雖然75%的SRILD患者存活超過7年，但只有28%的患者臨床癥狀和10.5%的患者生理癥狀得到改善[25]。對(duì)于肺部惡化或病情缺乏改善的患者，特別是臨床表現(xiàn)是非典型的患者，應(yīng)考慮外科肺活檢明確診斷。只有少量病例報(bào)告顯示硫唑嘌呤對(duì)治療難治性病例有效[26]。盡管長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇和其他免疫抑制劑治療可能會(huì)導(dǎo)致一些患者的臨床和生理參數(shù)惡化，也應(yīng)該進(jìn)行性嘗試性用藥。

一般來說，DIP患者預(yù)后良好，特別是在病程早期實(shí)現(xiàn)戒煙[23]。在缺乏可靠數(shù)據(jù)的支持下，現(xiàn)有研究的結(jié)果表明，DIP患者10年生存率接近90%[13]。然而，DIP患者比RB-ILD患者更容易進(jìn)展為呼吸衰竭[25]。DIP患者的CT成像長(zhǎng)期隨訪顯示出蜂窩和網(wǎng)狀改變，戒煙可使約20%至50%的患者臨床癥狀改善[25]。雖關(guān)于類固醇療效的數(shù)據(jù)很少，但先前研究的數(shù)據(jù)表明，使用糖皮質(zhì)激素治療的患者中，60%的患者有臨床癥狀改善，27%的患者在此治療后病情惡化[26]。全身使用皮質(zhì)類固醇已被證明是有益的，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能有益于持續(xù)性疾病患者[27]。雖然有復(fù)發(fā)的報(bào)道，但如果臨床適用，進(jìn)展性疾病可以考慮肺移植。

對(duì)于PLCH患者來說，戒煙可以穩(wěn)定肺功能，并可能改善生理和影像學(xué)異常。對(duì)于難治性或進(jìn)展性PLCH患者，根據(jù)兒科人群數(shù)據(jù)，克拉屈濱(cladiribine)和長(zhǎng)春堿是已被提出有一些療效證據(jù)的藥物[28]。克拉屈濱是一種嘌呤類似物，可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮細(xì)胞抑制和免疫抑制作用[29]。PLCH患者的HRCT囊性變化不應(yīng)再被視為末期或不可逆的改變。在臨床上有病例顯示使用克拉屈濱治療后，其臨床癥狀、功能和影像學(xué)方面都得到了改善。最意外的發(fā)現(xiàn)是有患者的厚壁囊腫的數(shù)量和大小都減少了。因此，在那些疾病進(jìn)展且肺功能顯著受損的患者中，克拉屈濱已被提議作為進(jìn)展性、難治性結(jié)節(jié)性囊腫疾病的搶救療法，然而，目前沒有針對(duì)晚期囊性PLCH患者的治療選擇[30]。Grobost等人報(bào)道了關(guān)于一系列使用克拉屈濱治療的進(jìn)展性PLCH患者，其呼吸困難得以改善和FEV1升高[31]。晚期病人應(yīng)考慮肺移植，即使有20%的復(fù)發(fā)率，PLCH患者在肺移植后的10年生存率也接近50%。總的來說，PLCH預(yù)后良好。如果患者在早期停止吸煙，肺部變化可能發(fā)生逆轉(zhuǎn)[32]。然而，晚期75%有癥狀的患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，應(yīng)接受肺動(dòng)脈高壓篩查[33]。糖皮質(zhì)激素是重度PLCH患者的一種選擇治療方式，如果病情繼續(xù)惡化，可以使用免疫抑制劑。早期的病例報(bào)告描述了克拉屈濱治療的效果積極。

對(duì)于SRIF患者來說，由于缺乏可靠數(shù)據(jù)的支持,戒煙似乎是對(duì)其主要治療建議。但是就像對(duì)RB-ILD/ DIP重癥患者治療的原則上一樣，皮質(zhì)類固醇藥物雖然沒有研究能證明免疫抑制劑或抗纖維化藥物對(duì)患者預(yù)后有明顯影響，但是嘗試性用藥還是十分有價(jià)值的[34]。

綜上所述， 吸煙會(huì)導(dǎo)致氣道和肺實(shí)質(zhì)的多種變化。除了導(dǎo)致肺氣腫的肺泡壁的破壞外，煙草煙霧也是疾病眾所周知的觸發(fā)因素，會(huì)導(dǎo)致肺部不同程度的間質(zhì)變化，受影響的患者群體會(huì)以不同的方式表現(xiàn)出來。隨著我們對(duì) SR-ILD 認(rèn)識(shí)不斷發(fā)展，吸煙目前被認(rèn)為是由以RB-ILD、DIP、PLCH、SRIF 組成的疾病譜的主要致病因素，所有的SR-ILD患者都應(yīng)建議戒煙，避免吸煙和戒煙對(duì)其預(yù)防和治療十分關(guān)鍵，然而我們需要進(jìn)一步認(rèn)識(shí)這類疾病與吸煙相互作用的基因因素，以更好的預(yù)防疾病發(fā)生與治療疾病。