NLR、PLR 在慢性阻塞性肺疾病進展、預后中的相關研究

何冬蘭，李 文

（1.廣東醫科大學第一臨床醫學院，廣東 湛江 524023；2.廣東醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東 湛江 524002）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是以持續氣流受限為特征的慢性炎癥疾病。由于慢阻肺風險因素的持續暴露和人口老齡化，預計未來幾十年慢阻肺的負擔將會增加[1]。2018 年全球疾病負擔（global burden of disease，GBD）數據表明，雖然慢阻肺每10萬人群的標準化傷殘調整壽命年明顯下降（66.4%），但其在負擔最重的前25 個疾病中仍位居第3 位，僅次于缺血性心臟病和腦卒中[2]。我國40歲以上人群慢阻肺患病率高達13.7%，其死亡率和疾病負擔單病種排名均居第3 位[3]。慢性炎癥是慢阻肺的特征性改變，其主要涉及肺泡巨噬細胞、中性粒細胞、T 淋巴細胞（主要是TC1、TH1 和TH17 細胞）以及從循環中招募的固有淋巴樣細胞的數量增加，而炎癥細胞中以中性粒細胞介導的氣道炎癥為主[4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指患者以呼吸道癥狀加重為特征的臨床事件，其癥狀變化程度超過日常變異范圍，并導致藥物治療方案的改變，通常由呼吸道感染誘發[1，5]。在急性加重期，低水平的炎癥反應會急劇升高，在炎癥趨化因子作用下，大量中性粒細胞被激活并粘附于呼吸道內皮細胞，進而誘導泌絲氨酸蛋白酶等釋放，導致肺泡的破壞，加速肺氣腫的進展[6，7]。此外,血小板一定程度上調節炎癥反應，而血小板介導的炎癥因子釋放亦是慢阻肺重要的發病機制之一，也是慢阻肺預后的獨立預測因子[8]，并在慢阻肺發展過程中呈現血小板和中性粒細胞升高，而淋巴細胞計數下降的現象。本文主要就中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板細胞計數/淋巴細胞計數比（platelet to lyrnphocyte ratio，PLR）與慢阻肺病情進展、預后相關的研究進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 NLR 在COPD 中的預測價值

NLR 是兩種不同卻又相互補充的免疫途徑相關細胞計數的比值，綜合了兩個不同作用的炎癥系統，因此其較兩個單一的指標（中性粒細胞及淋巴細胞）具有更好的預測作用[9]。國內外多項研究表明[10-13]，NLR 在慢阻肺穩定期升高，在病情加重時進一步升高。一項關于NLR 與慢阻肺的前瞻性研究中共納入148 例研究對象，其中慢阻肺急性加重組59 例、穩定期組61 例及28 名健康對照組，結果顯示慢阻肺急性加重組中NLR 值明顯高于穩定期組和健康對照組，且慢阻肺急性加重期患者恢復期NLR 值顯著降低[14]。另一項回顧性研究中同樣發現[15]，與慢阻肺穩定期及健康人群相比，急性加重期慢阻肺患者NLR 顯著升高；此外NLR 值與C 反應蛋白呈顯著正相關（P＜0.001），說明NLR 是類似于C 反應蛋白的炎癥指標。可見，NLR 不僅可似傳統炎癥指標CRP 一樣反映炎癥過程，還可隨病情嚴重程度的改善而下降，是反映炎癥嚴重程度和預測預后的有效指標。對于慢阻肺患者NLR 升高的可能解釋是慢阻肺患者體內持續存在慢性炎癥反應及免疫功能受損，在急性加重期低水平的炎癥反應急劇升高，炎癥反應進一步放大，中性粒細胞和淋巴細胞的比例失衡，進而引起NLR 明顯升高[16]。

Lu FY 等[17]研究發現，1 年內急性加重≥2 次的慢阻肺患者的NLR 值明顯高于急性加重＜2 次的慢阻肺患者，且在Logistic 回歸模型分析顯示，NLR 值與預后不良發生率均呈正相關（P＜0.05），這可能與慢阻肺患者反復感染、免疫功能進一步下降，導致中性粒細胞與淋巴細胞之間明顯失衡有關。關于NLR診斷慢阻肺急性加重的截斷值方面，Sakurai K 等[18]對274 例慢阻肺患者進行了為期3 年的觀察，結果發現NLR=2.7 是預測慢阻肺中度或重度加重的最佳截斷值。而另一研究則顯示[19]，NLR 升高與慢阻肺急性加重期的診斷臨界值是3.34，其敏感度、特異度和曲線下面積的中位數分別為80%、86%和0.86。綜上說明，NLR 值升高與慢阻肺急性加重密切相關，是預測急性加重的有效指標，但關于診斷價值及截斷值方面，由于患者自身因素及外界因素的影響，無法統一衡量，仍需結合患者實際情況分析。

中性粒細胞和淋巴細胞的相互作用可導致持續性肺組織損傷，推進慢阻肺進展，影響慢阻肺的預后生存價值。Yao C 等[20]對303 例AECOPD 患者的回顧性研究中分析了NLR 和PLR 預測AECOPD 患者住院死亡率的關系，發現AECOPD 死亡組的NLR和PLR 水平高于AECOPD 存活組（P＜0.05）；NLR=6.24 時，NLR 預測住院死亡率的敏感度、特異度和AUC 值（分別為81.08%、69.17%和0.803）優于PLR=182.68 時的靈敏度、特異度和AUC 值（分別為64.86%、58.27%和0.639），聯合NLR 和PLR 時的最佳AUC 值為0.8。Teng F 等[21]研究表明，NLR 預測28 d 死亡率準確性明顯高于白細胞、中性粒細胞和淋巴細胞計數的準確性。Xiong W 等[22]研究認為，當NLR 截止值為3.3 時，慢阻肺急性加重后2 年內死亡概率增加接近4 倍。另有研究中認為[23]，NLR 聯合PLR 或嗜酸性粒細胞計數預測慢阻肺預后具有協同作用，可提高診斷的敏感性及特異性，說明NLR 在隨炎癥嚴重程度變化時，可體現炎癥細胞對肺組織的損傷程度，其預測價值優于單一炎癥指標。而PLR雖然是兩種炎癥細胞的綜合反應，但由于血小板與感染程度呈負相關[24-27]，嚴重感染會出現血小板下降，從而降低PLR 的預測價值?？偟膩碚f，NLR 在預后尤其死亡率方面具有一定的優勢，聯合其他炎癥指標綜合分析可提高預測慢阻肺死亡率的準確性。

2 PLR 在COPD 中的預測價值

PLR 是血小板與淋巴細胞的比值，亦可反映慢阻肺的炎癥程度，是慢阻肺病情變化的預測指標。在慢阻肺急性加重期，炎癥反應或感染程度較重，機體內會出現大量的炎性介質或細胞因子，激活血小板，出現血小板聚集、黏附導致其消耗和破壞，進而促進機體骨髓生成、釋放血小板，呈現血小板升高現象[28，29]。

有研究表明[30-32]，PLR 在慢阻肺中亦呈現與NLR 相似的上升趨勢。El-Gazzar AG 等[33]研究發現，慢阻肺穩定期患者的NLR 值和PLR 值（分別為2.24±0.56 和157.1±28.36）明顯高于對照組的NLR值和PLR 值（分別為1.31±0.23 和102.82±3.99，P＜0.0001），而急性加重期NLR 值和PLR 值又明顯高于穩定期（P＜0.0001），且慢阻肺急性加重期PLR 中位數可能是穩定組的3.5 倍。Liu X 等[34]關于PLR 與COPD 的研究中也證實，PLR 值與慢阻肺病情加重呈顯著正相關，是在調整參數后Logistic 回歸模型中仍相關的可靠相關指標，且PLR 聯合性別、COPD 年份和SGRQ 評分可增加預測慢阻肺加重的準確性（最佳AUC 值為0.806）。血小板亦參與慢阻肺發生、發展的過程，除去重癥感染對血小板的影響，慢阻肺炎癥反應過程中會刺激骨髓中的血小板生成，循環中血小板計數將增加。因此PLR 作為血小板和淋巴細胞的綜合指標，亦可類似于NLR 值隨病情加重而升高，是預測慢阻肺急性加重的有效指標。

PLR 也是慢阻肺預后的預測指標。Kumar P等[35]研究發現，PLR 與90 d 死亡顯著相關，PLR≥235 預測90 d 死亡率的敏感度為63%，特異度為74%。El-Gazzar AG 等[33]研究中得出類似結論，PLR是預測COPD 死亡率的有效指標，但其敏感性不如NLR。另有研究表明[36，37]，PLR 值與住院死亡率無明顯關系，其涉及的機制可能是血小板數量與感染的嚴重程度呈負相關[24]，在慢阻肺急性加重期存在血小板的破壞與生成，當嚴重感染時其破壞大于生成，血小板不升反降，從而影響NLR 作用，因此PLR 的靈敏度低于NLR，甚至不相關。此外，PLR 在慢阻肺合并肺結核方面有一定預測價值。一項納入87 例COPD 并發肺結核患者和83 例COPD 不合并肺結核患者作為對照的回顧性研究中認為[38]，PLR＞216.82 時是區分COPD 合并肺結核的最佳臨界值（敏感性92.4%，特異性84.5%，陽性預測值91.6%，陰性預測值86.2%，AUC 值為0.87），且相關性高于NLR（AUC 值為0.74，P＜0.05）。

3 其他血常規參數在COPD 中的預測價值

此外，紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，PDW）和平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）作為血小板活化指標，也會隨著慢阻肺加重而改變，是慢阻肺急性加重的預測指標，其涉及的機制可能是炎癥反應明顯時，炎癥因子可通過抑制促紅細胞生成素誘導的紅細胞成熟過程，進而刺激造血，使得RDW 增大。另一方面，炎癥過程激活的血小板會從圓盤狀變化為矛狀,從而導致偽足的出現,使其體積變大，導致MPV 增大[39]。值得注意的是，血小板與感染嚴重程度呈負相關，慢阻肺合并嚴重感染時可出現MPV 縮小，因此可結合血小板參數綜合分析。近年來，不少關于血小板參數比值與COPD 的研究，如PLT 與MPV 比值＜20 認為可能是AECOPD 患者住院死亡的危險因素。此外，單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）、嗜酸性粒細胞與嗜堿性粒細胞比值（EBR）亦認為在急性加重和（或）預后方面具有診斷價值[23，28，40]。

4 總結

由于慢阻肺風險因素的持續暴露和人口老齡化，慢性阻塞性肺疾病的經濟與社會負擔逐漸加重。影響COPD 患者預后的關鍵是慢阻肺急性加重，是COPD 患者住院和死亡的最常見原因。尋找與COPD急性加重相關的潛在炎性標志物，對病情進行評估、提前干預乃至避免COPD 急性發作是目前COPD 的研究熱點。近年來，因血常規參數獲取成本低，可行性強，被廣泛應用于臨床疾病。目前，NLR、PLR 在肺部疾病包括COPD 方面的潛在價值不斷被探索發現，尤其NLR、PLR 在COPD 病情進展及預后方面的預測作用突出。但由于血小板與感染程度呈負相關，在嚴重感染的慢阻肺患者中預測效果欠佳，需結合臨床表現綜合分析。對于截斷值方面，由于研究背景不同、研究以回顧性、單中心研究為主、機體免疫應答反應多變、個體差異性大及藥物對血常規參數的影響，導致結果參差不齊，影響其在預測慢阻肺急性加重及預后方面的準確性。聯合多項炎癥指標可提高診斷的準確性；但聯合指標的選擇和聯合價值有待進一步研究。未來仍需要針對COPD 不同時期及不同狀態下的患者進行大規模的前瞻性、多中心性研究，以便更好的應用血常規中的炎癥指標實現在慢阻肺患者中的應用價值?？傊琋LR、PLR 在慢阻肺患者病情加重、預后方面均具有臨床應用價值，但NLR 準確性優于PLR，聯合多項炎癥指標可提高預測慢阻肺急性加重及預后的準確性。