消化系統疾病2021年度進展述評

陸倫根，沈 波

上海交通大學附屬第一人民醫院消化科（上海 200080）

【關鍵字】 幽門螺旋桿菌；功能性胃腸病；非酒精性脂肪性肝病；炎癥性腸病；急性胰腺炎

消化系統疾病涉及的領域龐大且復雜，與人類的生命健康密切相關。在2021年，消化系統疾病的研究取得了許多重大的進展，也達成了不少專家共識，涉及幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）、功能性胃腸病（functional gastrointestinal disease，FGD）、非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）、急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）、慢性病毒性肝炎及膽胰疾病等諸多領域。這些研究領域的進展和新的專家共識加深了我們對于消化系統疾病的理解，也有助于提高我們臨床診療的水平。本文將對其中的部分相關研究熱點及進展做一述評。

1 幽門螺桿菌（Hp）

Hp是一種寄生于胃粘膜的革蘭氏陰性桿菌。有證據表明Hp可以導致胃炎和消化性潰瘍的產生，甚至有觀點提出Hp 是導致胃癌的唯一重要因素[1-3]。在我國，Hp的感染率較高，大約在40%～60%左右，也是我們臨床中經常遇到并且需要積極治療的相關疾病。

1.1 Hp感染和胃癌的關系

以往的研究已經認識到Hp不是共生菌，更不是益生菌。如果不通過主動的干預措施，Hp 的感染并不會自行消除。中國香港的一項關于根除Hp患者上消化道出血率的研究發現，相較于根除成功者，根除失敗的患者上消化道出血概率上升；三個月內成功的Hp根除有效地減少了上消化道出血的風險[4]。中國臺灣馬祖地區的真實世界研究證實了Hp根除治療的重要意義。研究發現以人群為基礎的大范圍根除Hp 使得胃癌的發病率得到顯著減少[5]。因此，在沒有禁忌癥的情況下，成年人均需要接受Hp根除治療。

除此之外，OSTER P 等[6]發現Hp 感染和腫瘤免疫治療密切相關，接受程序性細胞死亡受體1（programmed cell death receptor1，PD-1）治療的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者生存周期與Hp 感染顯著相關，這一結果提示Hp 根除不僅與上消化系疾病相關，也可能與其他腫瘤進展相關，需要我們引起重視并進行進一步的研究。

1.2 Hp治療的挑戰

關于是否需要根除Hp目前已經不存在爭議。但是隨著Hp 多重耐藥菌株的出現，廣泛使用的經驗性Hp根除方案受到了挑戰。MEGRAUD F 等[7]回顧了歐洲地區Hp耐藥性的情況，在1 211例成年患者中，克拉霉素耐藥率達到21.4%，左氧氟沙星耐藥率達到15.8%。因此，研究者提出上述兩個藥物在Hp藥敏實驗前不應用于治療方案。NYSSEN OP 等[8]報道了歐洲地區21 533例患者接受一線經驗性Hp 根治方案后治療的結果和趨勢。研究表明，Hp 感染者對于克拉霉素和甲硝唑的耐藥率分別為23%和32%，對兩者都耐藥的比例為13%。三聯療法是最為常見的治療方案，根除率為81.5%。而聯合鉍劑的14 d四聯療法可以達到超過90%的根除率。該結論與臨床實踐一致，考慮到中國的Hp患者耐藥性較高，廣泛經驗性地使用14 d 四聯療法用以有效根除Hp感染是有必要且經濟可行的方案。

對于NYSSEN OP 等的研究，有評論指出Hp 對于克拉霉素、甲硝唑和氟喹諾酮類的耐藥性是經驗性根除方案的重要問題[9]。梅奧診所實驗室發現，在測試413株Hp 中，克拉霉素的耐藥率達到了70%。而對于Hp，首次治療方案是能否成功根除Hp的關鍵。在大多數國家，克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的高耐藥程度已經上升到未經藥敏實驗就不能夠應用于根除Hp 的三聯療法治療方案中。相當多的研究人員提出將抗菌藥物的管理納入Hp 的治療方案中[10]。治療之前進行Hp 耐藥性的檢測可以有效避免根除Hp的失敗。在四聯療法中，準確確定Hp對于抗生素的敏感性是治療的關鍵。

目前Hp 藥敏實驗的方法包括：Hp 培養法和分子水平的檢測。Hp培養法只能通過胃鏡活檢胃粘膜檢測Hp 耐藥性，具有等待周期較長等缺點，不適合大規模Hp 耐藥性的篩查。而基于Hp 分子水平的藥敏實驗可以使上述問題得到有效解決[11]。基于分子水平的檢測可以有效地預測抗生素的耐藥性。臨床醫生也能夠根據Hp 耐藥性決定根除Hp 的最佳方案。同時，以Hp 藥敏實驗確定根除方案也可以避免抗生素的濫用。

總的來說，Hp 感染是胃潰瘍和胃癌的重要因素，也與腫瘤免疫治療密切相關。但Hp的耐藥性給治療帶來了挑戰，以往經驗性的根除方案可能不再適合耐藥Hp的感染。規范化的四聯Hp根除方案對于提高Hp根除率有重要的意義，同時是否需要將抗生素管理體系納入Hp治療方案也值得我們進一步的思考。

2 功能性胃腸病

功能性胃腸病目前被定義為腸-腦相互作用障礙（disorders of gut-brain interaction，DGBI），包括腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）和功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）。其以慢性胃腸道癥狀為特征，診斷主要依賴于在排除器質性病變后患者的癥狀[12]。根據羅馬IV 標準，IBS 定義為每周至少發生一次腹痛，與糞便形態或頻率改變有關[13]。FD患者每周至少1 d 出現的上腹部疼痛或灼燒感，或每周至少3 d 出現令人不安的早期飽腹感或餐后飽腹感[13]。

2.1 FD與IBS的重疊發病

FD患者發生IBS的幾率比未患FD的患者高8倍，40% 的FD 患者會并發IBS。根據羅馬IV 標準定義的IBS 重疊FD 發病的患者癥狀比單純IBS 患者更嚴重，重疊患者會出現持續性的腹痛，這些癥狀會限制患者的日常活動。重疊發病的患者也更可能出現異常的焦慮和抑郁癥狀[13]。一項涉及多國的研究結果顯示，多種功能性胃腸病通常都會重疊發病，并且會進一步加重患者的癥狀，產生不利影響[14]。

2.2 功能性胃腸病的腸粘膜屏障的破壞

以往的研究認為FD是一種功能性疾病，主要原因是胃感覺運動功能的障礙。但最近的研究發現十二指腸輕度炎癥和上皮屏障功能障礙也是FD發生的表現。該類患者的十二指腸屏障蛋白（zona occludin-1、occludin、claudin-12、E-cadherin）表達被證實出現下降[15]。激光共聚焦內鏡的研究也報道觀察到FD 患者十二指腸上皮粘膜出現了上皮屏障受損[16]。這些結果都表明十二指腸屏障的破壞和輕度的炎癥也是FD 發病的重要原因。

腸粘膜屏障的破壞同樣是IBS 公認的危險因素。相當多的IBS 患者的腸道粘膜通透性出現上升，激光共聚焦內鏡發現IBS 患者的小腸上皮間隙顯著增加，上皮細胞間隙增加可能是IBS腸道通透性改變的重要原因[17]。

2.3 功能性胃腸病的治療

目前質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）是針對FD 的一線治療手段。除了發揮抑酸作用之外，研究還發現其可以通過減少嗜酸性粒細胞起到治療效果[18]。但除了PPIs 外，其他治療效果有限。有研究發現孢子形成的益生菌混合物可以對FD 有著較好的治療效果，益生菌改善腸道菌群和免疫系統可能是其產生治療作用的機制[19]。

而針對IBS 的藥物仍然以對癥為主，對于部分患者起不到好的治療效果[20]。因此，有研究提出了飲食干預的方式治療IBS。可發酵寡糖、二糖、單糖和多元醇被證實可能起到有限的治療效果[21]。而指南強烈推薦將膳食纖維用于治療IBS，研究發現膳食纖維可以安全有效地起到治療作用。目前，大多數專家建議IBS患者每天攝入25～35 g 纖維以達到治療效果[21]。

此外Inmarsat公司還宣布，將動用12億美元投資建設Inmarsat第5代星(I-5)。Inmarsat I-5衛星采用波音公司成熟的702HP衛星平臺，星上有89個Ka轉發器，支持Inmarsat公司即將組建的全球快訊(Global Xpress)移動業務。Global Xpress將是首個完成全球覆蓋的Ka頻段系統，可提供全球覆蓋、無縫的通信服務，最大通信速度可達50 Mbit/s，且用戶終端大小僅有24.2 cm×19.0 cm×1.0 cm。[19]

總之，功能性胃腸病以臨床癥狀為主，雖然沒有器質性的改變但是仍然會給患者的正常生活帶來巨大的影響。最新的研究逐漸意識到了功能性胃腸病可能在小腸出現了某些輕微的器質性改變。而益生菌和纖維膳食給這類疾病帶來了新的療法，值得進一步的關注。

3 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

NAFLD 指的是以肝臟細胞脂肪變性為特征的肝臟疾病，并且需要排除飲酒或者其它肝臟疾病。NAFLD影響全世界大約25%的成年人[22]。在最近一項針對美國中年人的前瞻性研究中，NAFLD 發病率為38%，非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）發病率為14%，6%的無癥狀中年美國人被診斷為肝纖維化[23]。在中國，預計到2030年將會有3億多的NAFLD患者[24]，會給我國帶來沉重的健康和經濟負擔。而最近NAFLD的更名給臨床的診治帶來了極其重要的影響。

3.1 NAFLD 更名為代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）

國際專家小組已經建議將NAFLD 更名為MAFLD，并且重新提出了新的診斷標準：肝臟活檢病理學或者影像學提示患者存在脂肪肝，甚至患者的血液指標提示存在脂肪肝，并且下面三個指標：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙有一個達到標準[25-26]。MAFLD也獲得了中華肝臟病學會（CSH）的提議[27]。其診斷不再是排除性的，而是基于陽性的檢查結果。新的命名方式有兩個優點：①更好地將具有脂肪肝遺傳基因的危險因素納入考慮中；②更容易將NAFLD伴有酒精性脂肪肝/病毒性肝炎的患者納入診斷[25]。但NAFLD更名也引起了爭議，特別是更名后可能會對NAFLD相關的藥物研發帶來不利影響[28]。除此之外，MAFLD本身也存在較大的異質性，有必要進行亞型分類[29]。

3.2 NAFLD/MAFLD的診斷

NAFLD/MAFLD 明確診斷仍然主要依靠肝臟組織病理學，但也存在局限性。特別是NAFLD/MAFLD的肝穿組織病理學評分存在可重復性較低等問題[30]。而人工智能輔助病理學診斷的方式有望解決上述問題[31]。除此之外，肝臟病理學評估依賴于肝穿等有創操作，有導致并發癥（如：膽漏）的風險。美國肝病研究協會實踐指南不再推薦除晚期纖維化的NAFLD 患者接受肝穿刺檢查[32]。

而無創性檢查的發展也在逐漸替代肝臟組織病理學。無創檢查主要包括：血清學和影像學。基于Dixon掃描的氫質子密度脂肪分數值（MRI-PDFF）對于肝臟脂肪沉積有較高的準確性，可以作為評估的參考標準[32]。超聲的受控衰減參數（CAP）也可以評估肝臟脂肪沉積情況。但主要問題是受控衰減參數（CAP）臨界值的界定及具體數值對于診斷的意義難以達成共識[25]。

影像學也可以用于對肝臟纖維化的檢查，包括超聲彈性成像技術和磁共振彈性成像（MRE）。目前認為MRE是NAFLD中肝臟硬度測量（LSM）的最準確方法，已被建議作為肝臟活檢的替代方法[33]。但是考慮到磁共振在臨床上應用的局限性，超聲彈性成像技術可能更具應用前景。

3.3 新冠病毒與NAFLD/MAFLD間的關系

肥胖是NAFLD/MAFLD 的公認危險因素，并且與2019冠狀病毒病（COVID-19）患者的不良結局相關[35]。NAFLD 的存在是COVID-19 住院患者輕度至中度肝損傷的獨立預測因素。但NAFLD不是新冠病毒的患者死亡率、疾病嚴重程度或疾病進展的獨立預測因子[36]。伴有NASH 的肥胖患者ACE2和TMPRSS2基因的表達的增加提示了NAFLD 患者對于新冠病毒的易感性[37]。而滅活新冠病毒疫苗已被報道對于NAFLD患者具有良好的安全性和免疫原性[38]。

3.4 NAFLD/MAFLD治療

目前公認有效治療NAFLD/MAFLD的方式仍然是通過運動和飲食控制體重。當NASH 患者體重減輕大于5%，肝臟脂肪變性得到改善；NASH患者體重減輕大于7%，肝臟炎癥進展可以得到改善；當NASH 患者減少10%的體重，肝臟的纖維化可以得到改善。低熱量飲食和適度的有氧運動同樣具有積極作用[39]。

由于患者對于上述治療方法依從性較差，相關藥物研發具有廣闊的市場前景。最近多項NAFLD相關藥物研究結果公布，包括Aldafermin（成纖維細胞生長因子19類似物）、PXL770（AMPK激活劑）、Saroglitazar（雙重過氧化物酶體增殖物激活受體-α/γ激動劑）、Semaglutide（胰高血糖素樣肽-1受體激動劑）和efruxifermin（長效Fc-FGF21 融合蛋白）等[40-44]。除了PXL770 沒有達到肝臟脂肪改善的效果外，其余藥物均達到了主要的研究目標[43]。雖然這些研發藥物在II 期臨床研究中取得了積極進展，但III期臨床的研究結果才是決定這些藥物能否進入臨床的關鍵。截止目前為止，還沒有任何一款針對NAFLD/MAFLD 的藥物獲得批準進入臨床。

總的來說，NAFLD 更名為MAFLD 必定會給目前的臨床診療帶來新的機遇和挑戰。相關無創性檢查的進展也有助于我們更加快捷安全地監測NAFLD 的進展。而NAFLD/MAFLD 的藥物研發也給我們治療NAFLD/MAFLD帶來了新的希望。

4 炎癥性腸病（IBD）

IBD 是一種由于多種原因導致的腸道慢性炎癥，其在全球范圍都已經成為影響人類健康的重要疾病，主要包括克羅恩病（Crohn’s disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）。IBD 的流行階段可以分為IBD 出現期、加速期、復合流行期和流行平衡期。特別在我國，目前處于新興的工業化階段，IBD 發病率處于加速期，相關患者數量仍在不斷上升中[45]。

4.1 與腸粘膜屏障和腸道菌群的關系

免疫失調被認為是導致IBD 的主要原因，但腸粘膜屏障在IBD進展中的作用也不能被忽視。BRAND EC等發現CD 患者的腸道通透性改變早于CD 發病3 年，是重要危險因素。異常的腸道粘膜通透性同時也是CD發生的危險標志物。針對腸道屏障的治療也是未來治療IBD的重要策略[46]。

腸道菌群也與IBD 腸道炎癥密切相關。但兩者間是否存在因果關系仍然有待研究。EK WE 等[47]發現雙胞胎中如果出現IBD 患者，另一位健康者發生IBD 的風險將顯著增加。而雙胞胎中健康者的腸道菌群出現了類似雙胞胎中IBD患者腸道菌群的特征。這些患IBD風險較高的雙胞胎中健康者腸道菌群組成與雙胞胎中IBD患者和其他IBD患者腸道菌群組成相似，與健康對照組不同。這些類似IBD 腸道菌群特征提示了腸道微生態的改變可能先于IBD的發展[48]。

4.2 與新冠病毒的關系

隨著新冠病毒在全球范圍內的大流行，IBD 與新冠病毒的關系日益得到重視。研究表明，與非IBD患者相比，IBD 患者感染新冠病毒的風險并未顯著增加[49]。IBD與新冠病毒感染并不存在聯系。除了感染率之外，關于IBD 患者是否應該接種新冠疫苗也存在爭議。目前國際炎癥性腸病研究組織（IOIBD）建議IBD 患者都應盡早接種新冠疫苗。這些疫苗包括mRNA疫苗、滅活疫苗和重組疫苗等。即使IBD 患者正在接受免疫調節療法，也應當接種新冠疫苗[50]。

4.3 治療

IBD 主要使用免疫調節療法進行治療，包括皮質類固醇、免疫調節劑、生物制劑等。特別是抗腫瘤壞死因子抑制劑（如英夫利昔單抗）對重度IBD患者有著很好的治療效果。持續英夫利昔單抗治療的患者維持緩解時間顯著多于停藥患者。但長期使用可能會增加患惡性腫瘤的風險。因此有必要謹慎討論停用英夫利昔單抗，同時考慮IBD復發的風險和再治療效果[51]。

除了藥物治療之外，飲食療法也有助于IBD 緩解期患者康復。除了腸內營養作為CD 主要治療外，少數已發表的飲食干預研究提示其有益作用[52]。低脂高纖維飲食可以顯著提高IBD 患者的生活質量，對緩解期UC患者有益[53]。

總之，IBD不僅與自身免疫異常相關，也與腸道微生態改變密切相關。腸道菌群失調和黏膜屏障受損可能早于IBD發生之前，為相關的診療提供了新的思路。同時抗TNF 藥物對于中重度IBD 有很好的治療效果，但目前對于是否需要停用和何時停用抗TNF藥物仍然存在爭議，其對于IBD 患者的利弊仍然在討論中。最后，目前的專家共識都認為對于IBD患者，接受新冠疫苗接種是必要的。

5 急性胰腺炎（AP）的早期診斷和治療

AP是由于不同病因導致的胰腺急性炎癥。病變輕重程度不一，有的表現為輕度的胰腺炎癥，嚴重的則會出現廣泛的組織壞死和多系統器官衰竭。AP患者通常具有自限性，但20%的AP患者會進展為嚴重的器官衰竭，死亡率在15%至35%。因此，早期診斷和治療AP有著重要的意義。

5.1 診斷

AP 只要達到以下3 項中的2 項即可被診斷，分別是特征性的腹痛，胰酶水平（淀粉酶和/或脂肪酶）升高至正常上限的3 倍或更多，影像學檢查顯示特征性發現（包括右上腹超聲提示結石或膽管擴張，CT 提示胰腺壞死或胰液聚集形成），但影像學可能在發病的初期并不明顯，應延遲至入院后數天進行檢查。MRI和磁共振膽胰管成像（MRCP）在特定情況下提供替代方案，但成本更高[54]。

有研究提出脂肪酶在診斷AP 過程中效率可能優于淀粉酶。AP患者脂肪酶水平在癥狀出現后3至6 h內升高，在24 h達到峰值，并持續升高長達2周；相比之下，淀粉酶水平在3至6 h內達到峰值并僅持續3至5 d。同時，脂肪酶也具有更高的特異性。研究報道脂肪酶升高超過正常上限3 倍相較于淀粉酶對AP 診斷有更好的敏感性[55]。盡管脂肪酶可能具有某些優勢，比如敏感性更高，但目前的國際胰腺病學會仍建議同時使用脂肪酶和淀粉酶兩個指標。兩者間的區別及臨床意義仍需要我們的進一步研究。

5.2 治療

無論病因如何，AP 治療都有兩個基石：①液體復蘇以維持或恢復組織灌注；②營養支持以對抗分解代謝狀態并降低感染并發癥的發生率。但液體復蘇的最佳類型和速度尚未確定。多個臨床液體復蘇指南認為，AP 診斷確診后，患者應立即開始靜脈容量復蘇治療，首選等滲晶體制劑。大多數指南推薦使用乳酸林格溶液并設定靜脈輸液的具體目標[56]。但以心率、平均動脈壓和尿量作為限制液體治療的指標容易產生錯誤的解釋。AP 中的過度炎癥反應也會導致患者心率過快。平均動脈壓也不適合作為指導無低血壓患者液體治療的目標[57]。因此需要更多關于預測的重癥AP患者的液體治療的臨床研究，以找到更好的補液標準。

對于AP患者是否需要常規使用抗生素，最近的研究指出抗生素僅推薦用于出現感染的AP患者，不應用于嚴重AP 以預防感染性壞死。AP 早期的炎癥主要是無菌的，受感染的胰腺壞死發生得較晚，早期預防性抗生素沒有作用。只有在出現胰腺感染性壞死的情況后，抗生素才被建議使用[57]。

AP患者的健康教育在預防AP復發過程中也起著重要作用。生活方式措施的改變，例如戒酒和戒煙，對于患者的預后起到至關重要的作用。同時高甘油三酯血癥導致的AP 患者也需要調整飲食和堅持服用降脂藥物[58]。

6 小結與展望

消化系統疾病涉及到了消化系統的各個器官，相關疾病更是十分龐雜。本文挑選了數個熱門的研究領域進行了相關述評，希望能夠起到拋磚引玉的作用，引起大家的思考。除此之外，相關熱點還包括消化道內鏡治療、消化道腫瘤分子靶向藥和免疫治療、腸道微生態等，這些領域也都取得了重要的進展，值得我們關注。最后，希望隨著我國消化內科醫生臨床水平和科研能力的不斷提升，更多本土的創新性研究可以得到國際的認可并且為推動該領域疾病的診治做出貢獻。

（利益沖突：無）