多面手小腦：認知、情感及其他

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神經病學家戈登·霍爾姆斯（Gordon Holmes）在第一次世界大戰時任英國陸軍軍醫，他碰上了許多遭受頭部槍傷的士兵。在照看這些戰爭中的不幸者時，霍爾姆斯發現如果損傷了腦底的一個小結構——小腦（cerebellum，拉丁語中意為“小的腦”），大多會表現為運動協調性障礙。霍爾姆斯于1917年在期刊《腦》（Brain）上撰文描述了這一現象，稱小腦是“增強運動的器官”，這篇文章產生了深遠的影響。霍爾姆斯解釋道，小腦并不直接產生運動，而是“設置”或“調整”運動，使之能夠“迅速、有效且協調地響應大腦的沖動”。換言之，小腦負責協調大腦皮層的運動指令，而大腦皮層這一棒球手套樣的結構組成了人腦的大部分，是人腦的主要“指揮者”。

霍爾姆斯的報告和距那時一個世紀前科學家所記錄的相一致。早在19世紀初，法國生理學家瑪利-簡-皮埃爾·弗盧龍（Marie-Jean-Pierre Flourens）在移除鴿子的小腦后發現其蹣跚而行，如同醉酒。他的觀點同霍爾姆斯相似，認為小腦是腦中協調運動的主要結構。“過去100年間，人們對小腦擅長的功能已經有了教科書般的結論。”英國倫敦大學學院的神經科學家邁克爾·豪澤（Michael Hausser）這么認為。不過，他又說現在“我們要重寫教科書”。

20世紀80年代起，科學家們開始猜測小腦的功能不僅與運動相關。首先是一些病例報告中小腦損傷患者會表現出非運動性的損害，譬如難以利用環境線索規劃自身行動。之后的數十年間，人類患者和動物研究逐漸證實了這一激進的假設。目前仍然不斷有證據顯示小腦具有廣泛的功能，涉及認知、情緒加工和社會行為。這些工作同時也指出了小腦在部分神經精神障礙中的潛在重要作用，包括孤獨癥和精神分裂癥。近年來，科學家們持續發現小腦的新功能，同時開始繪制調控該腦區非運動功能的環路。

“小腦功能僅限運動行為的看法是錯誤的，”豪澤評價道，“它在驅動行為上有更加豐富而有趣的功能。”

運動之外

20世紀80年代，最初接受數學、物理學和計算機科學訓練的神經科學家漢麗艾塔·雷娜（Henrietta Leiner）觀察到人類小腦相對其他物種的體積更大，而對人類小腦的功能是否僅限于運動提出了質疑。人類小腦表面存在緊密的褶皺，其表面積驚人地達到了人類大腦皮質的80%。在小腦的功能未被完全認識的1986年，雷娜和同事們發表文章提出小腦結構中最晚進化而來的部分涉及高級別的心智功能，在“小”腦已被認識的“運動靈活”功能之外，它還有助于“思維敏銳”。

實際上早在19世紀初就有小腦損傷導致非運動損害的線索。20世紀80年代，在波士頓城市醫院任神經科住院醫師的杰勒米·施馬赫曼（Jeremy Schmahmann）發現了距那時近200年前的臨床報告，描述小腦損傷或缺失的個體存在潛在的智能、社會和情感功能缺陷。這引起了施馬赫曼的興趣，他決定進一步研究下去。

施馬赫曼在成為麻省總醫院的神經科醫師后，對小腦受到腫瘤生長等損傷的患者進行了一系列觀察。1998年，他和同事珍妮特·謝爾曼（Janet Sherman）發表文章首次描述了所謂的小腦認知情感綜合征，表現為一系列的認知和行為損害，譬如抽象推理和情感控制問題。這一病癥如今被命名為施馬赫曼綜合征，豪澤評價道，它幫助人們認識到小腦在協調運動之外的功能。

另一些小腦廣泛功能譜的線索則來自神經精神障礙，尤其是精神分裂癥和孤獨癥的腦區研究。數十年前的文獻就已經記錄了兩類患者的小腦存在解剖學異常。這些臨床觀察同施馬赫曼等人在20世紀90年代的研究結果一致，那時他們發現猴腦中小腦和部分大腦皮質的解剖學連接同記憶、注意力和其他高級功能相關。隨后于2009年，神經科學家利用功能磁共振成像發現人類小腦在涉及語言、記憶和情緒加工的任務中被激活。這項工作也發現小腦大部分的非運動功能結構中的神經活動，與對應功能的大腦皮質區域的神經活動相同步。

這些發現提示小腦在功能上可能是一個多面手，而小腦同大腦皮質間的通路連接或能夠闡釋這些功能的神經結構。其中的機制尚不明確——人類如何以及何時利用小腦進行認知等高級功能，美利堅大學心理學教授凱瑟琳·斯圖德利（Catherine Stoodley）評價道：“一些實驗讓研究者很感興趣，我們接受小腦可能在認知中有作用，但具體有什么作用呢？”

大鼠小腦的顯微照片，展現腦結構中浦肯野細胞整齊劃一的網狀結構，同其他腦區的神經結構大相徑庭

繪制環路

荷蘭神經科學研究所的克里斯·德澤烏（Chris De Zeeuw）和同事們在研究小腦神經元活動時，發現小腦在小鼠決策過程中——至少一些基礎行為——有重要作用。研究者訓練嚙齒類動物進行學習，目標是習得金屬小別針的位置暗示出水口中有糖水，而小鼠能夠通過舔舐獲得這種獎賞。通過記錄動物在進行該任務時的神經活動，研究團隊發現小腦神經元在開始任務和進行舔舐行為（即計劃行為發生）時被激活。

研究者發現了小腦和大腦皮質間負責這一行為的環路。當他們利用光遺傳學手段干擾這一神經活動時，小鼠出錯的次數更多。研究團隊自2018年發表這一研究結果以來，在非人靈長類中也進行了類似的實驗，德澤烏表示：“我們在這些實驗中也發現小腦可能參與一些認知過程。”

同時另有一些研究提示小腦在獎賞相關信號中可能具有特定作用。在豪澤和同事們2019年發表的結果中，小鼠進行一項簡單任務，移動屏幕上的虛擬物體到目標位置來獲得食物獎賞，任務過程中發現小腦細胞并非在進行移動，而是得到獎賞時出現了最強烈的信號。大約同一時間，另一些實驗室報道了類似獎賞相關信號引起動物小腦激活的現象，意味著這一現象在各種行為任務中被證實。“很驚人的是類似的研究發現差不多同時出現，幾乎使整個領域天翻地覆，”豪澤說，“這些研究說明小腦一直在接受獎賞信號。”

這些小腦中獎賞相關活動的研究“令人激動”，科羅拉多大學的神經科學家阿比蓋爾·佩爾松（Abigail Person）評價道，她并未參與這些研究，當她注意到運動和非運動活動的劃分并不明確——尤其在嚙齒類動物中——刺激和行為間的延遲“讓我們從實時控制的運動，進入了長程計劃性的行動”。

紐約市阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的神經科學家卡姆蘭·科達哈（Kamran Khodakhah）團隊于2019年發表了另一篇關注小腦在獎賞相關過程中作用的研究。該項研究發現小腦和孤獨癥間存在潛在聯系。他們發現一條直接將鼠類小腦和腹側被蓋區相連接的通路，這條通路失活會讓動物社交行為減少。這支持了數年前的一些發現，得州大學西南醫學中心的神經病學家彼得·蔡（Peter Tsai）和同事們通過改變浦肯野細胞（小腦中的主要細胞類型）中的一個關鍵基因，開發出一種孤獨癥的小鼠模型。動物在經過這一改變后會表現出與人類孤獨癥患者相類似的特征，譬如缺乏與新動物社交的興趣，思維固化，并表現出一些重復性行為。蔡、斯圖德利和同事們在隨后的研究中進一步發現化學刺激能夠改善孤獨癥小鼠模型的社交缺陷。

小腦和孤獨癥的關聯提示小腦的另一獨有特質：在發育中的敏感性。大腦皮質對損傷的適應性相當好——尤其是在早年發育時發生的損害——而臨床證據提示小腦的適應性并不好。除此之外，早年小腦的損害和孤獨癥間存在關聯。研究者們報道稱，出生時小腦損害會大大增加兒童罹患孤獨癥的風險。同時普林斯頓大學神經科學家山姆·王（Sam Wang）和同事們于2018年報道稱調控出生數周之內年輕小鼠的小腦后側神經環路會導致孤獨癥樣特征，但在成年小鼠中進行這種調控并不會有這樣的結果。

“從發育的視角看，（小腦）是腦中尤其有趣的一部分。”斯圖德利表示。

多面手小腦

小腦是蜷縮在大腦皮質（主要負責高級認知功能，包括意識、語言和記憶）下的拳頭大小的結構。傳統觀點認為小腦僅是運動協調性的中樞，不斷積累的研究證據卻表明它同樣涉及認知、情感和其他功能。

預測機器

高性能顯微鏡在小腦切片上發現大量緊密排列的浦肯野細胞，它們呈現出規則的網格狀分布。這種獨特結構相對其他的腦部區域更加簡單而統一，這使一些研究者推測小腦采用統一的運算方式——施馬赫曼稱之為泛用小腦轉換（universal cerebellar transform） ——在小腦的多種功能（包括運動和非運動功能）中廣泛使用。斯坦福大學的神經科學家詹妮弗·雷蒙德（Jennifer Raymond）是支持這種觀點的研究者之一。考慮到這種結構的統一性相當高，她表示必定存在某種特定或是一組運算方式，才能在這種特定的解剖結構中良好運作。

這一種或一組運算方式的本質仍待研究。目前的一種假說認為小腦這種看似包羅萬象的功能可能的潛在本質是一種預測機器。“最簡單的看法是它或許預測了運動指令的感覺結果。”豪澤稱，這使腦忽略可預測的身體運動所致的信號，而這種預測也適用于更加復雜的過程，包括預測社會交往中行為的結果。而獎賞過程或參與其中，斯圖德利推測道，小腦可能利用這些信息進行預測并不斷更新。她還補充道，也許正是通過這一過程，小腦同時協調了運動和認知或其他非運動功能，使這些功能能夠適應性更佳、準確度更高。

但整個小腦是否僅有一種運算方式仍存在爭議。斯圖德利認為運算方式在運動和非運動功能中是相似的，但是運作時序可能存在差異。

《科學家》（The Scientist）雜志采訪的研究者們表示：破解小腦運作之謎除了能更好地理解人腦的運作方式之外，也能夠造福患者。一些實驗室已開始進行早期臨床試驗，利用經顱磁刺激（TMS）等無創手段刺激小腦以治療精神分裂癥或孤獨癥等病癥。由于小腦的神經環路結構相對簡單，因此“這是嘗試通過特定環路進行神經或精神障礙治療的最好機會。”雷蒙德表示。

研究者們在小樣本的精神分裂癥患者中發現，使用TMS進行小腦特定環路的刺激能夠減輕該障礙的“陰性”癥狀，譬如動力缺乏或快感缺失。這一發現如今在更大規模的臨床試驗中進行驗證。波士頓貝斯以色列女執事醫療中心的精神科醫師羅斯科·布雷迪（Roscoe Brady）參與了這項研究，他和同事們表示目前已有證據顯示刺激另一不同的小腦環路能夠減少幻覺。他補充道，團隊目前還發現了第三條與認知缺陷相關的環路，“我們的計劃是驗證這條環路也可以通過TMS進行調控”。

曾經，我們認為小腦的功能相對于大腦皮質而言并沒有那么重要，而這些研究發現正吸引著許多科學家，斯圖德利說：“這很激動人心，領域外的人們對小腦這個器官越來越感興趣。”也因此越來越多的結構被闡明，像是2021年年底科學家發現小腦在食欲控制中存在作用。“我很驚訝，”王表示，“好像我們研究的部位越多，它的功能就越多。”

資料來源 The Scientist