氟哌噻噸美利曲辛聯合富馬酸伏諾拉生治療難治性反流性食管炎的臨床效果

李 梟，劉國華，劉鉅光，葉彬明，姚金順

（東莞市清溪醫院內五科，廣東東莞 523660）

在食管清除能力降低、食管感覺異常、抗反流功能下降、胃排空延遲、食管黏膜防御屏障減弱等因素作用下，會造成胃酸反流，進而損傷食管黏膜，引發燒心、噯氣、反流、上腹灼燒感等癥狀，即為難治性反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）[1]。富馬酸伏諾拉生具有持久抑酸、首劑全效等特點，屬于新型胃酸分泌抑制劑，抑酸效果明顯優于質子泵抑制劑。小劑量（20 mg/次）服用伏諾拉生，即可發揮穩定抑酸作用，該藥物能夠將胃內酸堿度（pH）值調整至4.0以上[2]。氟哌噻噸美利曲辛適用于抑郁、神經衰弱、焦慮等精神心理疾病治療，有研究證實，RE的發生發展與情緒有關，80%以上的RE患者伴隨焦慮、抑郁等心理問題[3]。基于此，本研究將對氟哌噻噸美利曲辛、富馬酸伏諾拉生的聯合應用效果進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年9月至2022年6月東莞市清溪醫院收治的128例RE患者，按照隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，各64例。對照組患者中男性29例，女性35例；年齡20～70歲，平均年齡（48.95±2.24）歲；病程2～11個月，平均病程（5.26±1.03）個月；食管炎分級[4]：A～B級28例，C～D級36例。觀察組患者中男性31例，女性33例；年齡22～69歲，平均年齡（49.33±2.2.60）歲；病程3～12個月，平均病程（5.12±1.08）個月；食管炎分級：A～B級24例，C～D級40例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經東莞市清溪醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合RE的診斷標準[5]，并經內鏡、食管24 h pH監測等檢查確診者；②質子泵抑制劑治療＞8周，但療效不佳。排除標準：①治療藥物過敏者；②伴有器質性病變者，如食管癌、胃癌等；③伴有嚴重精神心理疾病者；④有藥物濫用史、酗酒史者；⑤無法足量、足療程服藥者。

1.2 治療方法 對照組患者口服富馬酸伏諾拉生片（Takeda Pharmaceutical Company Limited，國藥準字J20200011，規格：20 mg/s），20 mg/次，1次/d，連續用藥1個月。觀察組患者伏諾拉生片用法用量同對照組，加用氟哌噻噸美利曲辛片（H.Lundbeck A/S，國藥準字H20171104，規格：每片含氟哌噻噸0.5 mg和美利曲辛10 mg），1片/次，2次/d，于早飯、午飯后服用，連續治療1個月。

1.3 觀察指標 ①治療總有效率。于治療1個月后，參照患者癥狀評估，分為顯效（胸痛、燒心、反流、噯氣、上腹灼燒感等癥狀消失，食管黏膜損傷愈合＞85 %）、有效（上述癥狀減輕，對進餐、水平影響小，食管黏膜損傷愈合50 %～85 %）、無效（上述癥狀無改善或加重，食管黏膜損傷愈合＜50%）3個等級，總有效率=1 - 無效率。②胃腸激素水平。于治療前、治療1個月后測定，所選指標血管活性腸肽（VIP）、胃動素（MTL）、胃泌素（GAS），正常參考值分別 為≤60 pg/mL、5～300 ng/L、20～160 ng/L。③心理狀態。測定時間同上，參照漢密爾頓焦慮量表（HAMA）[6]、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[7]評分評估，臨界值均為7分，前者涉及心血管系統癥狀、自主神經系統癥狀、失眠、感覺系統癥狀、認知功能、焦慮心境等條目，后者涉及胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、激越、早醒、入睡困難、有罪感等維度，分數與患者焦慮、抑郁程度呈正比。④癥狀評分。測定時間同上，參照反流性疾病問卷[8]評估，涉及反酸、胸骨疼痛、胃灼熱3個維度，各維度評分分為0分（無癥狀）、2分（輕度）、4分（中度）、6分（重度）4個等級，總分0～18分，分數與癥狀嚴重程度呈正比。

1.4 統計學分析 使用SPSS 26.0統計學軟件分析數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療總有效率比較 觀察組患者的治療總有效率為96.87%，高于對照組的85.94%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療總有效率比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后胃腸激素水平比較 治療后，兩組患者VIP水平均降低，GAS、MTL水平均升高，且觀察組VIP水平低于對照組，GAS、MTL水平高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后胃腸激素水平比較（±s ）

表2 兩組患者治療前后胃腸激素水平比較（±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。VIP：血管活性腸肽；MTL：胃動素；GAS：胃泌素。

組別 例數 VIP（pg/mL） MTL（ng/L） GAS（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 64 62.75±5.42 16.23±2.42* 127.85±20.33 290.43±18.56* 85.97±6.41 154.28±11.79*對照組 64 62.04±5.28 21.15±3.08* 129.02±21.16 261.22±17.89* 86.24±6.59 132.25±10.62*t值 0.751 10.049 0.319 9.065 0.235 11.107 P值 0.454 ＜0.001 0.750 ＜0.001 0.815 ＜0.001

2.3 兩組患者治療前后心理狀態比較 治療后，兩組患者HAMA、HAMD評分均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后心理狀態對比（分，±s ）

表3 兩組患者治療前后心理狀態對比（分，±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。HAMA：漢密爾頓焦慮量表；HAMD：漢密爾頓抑郁量表。

組別 例數HAMA評分 HAMD評分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組6422.36±3.82 7.12±3.04*20.87±2.94 7.65±2.43*對照組6421.98±3.8512.85±3.61*21.05±2.9611.49±2.55*t值 0.561 9.713 0.345 8.721 P值 0.576 ＜0.001 0.731 ＜0.001

2.4 兩組患者治療前后癥狀評分比較 治療后，兩組患者反酸、胃灼熱、胸骨疼痛癥狀評分及總分均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后癥狀評分比較（分，±s ）

表4 兩組患者治療前后癥狀評分比較（分，±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數 反酸 胃灼熱 胸骨疼痛 總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 64 4.02±0.85 0.75±0.24* 3.95±0.63 0.78±0.32* 3.69±0.82 0.71±0.33* 11.72±1.14 2.23±0.89*對照組 64 3.98±0.88 1.29±0.30* 3.88±0.61 1.32±0.35* 3.51±0.87 1.42±0.39* 11.65±1.08 4.09±1.02*t值 0.262 11.245 0.639 9.109 1.205 11.118 0.356 10.992 P值 0.794 ＜0.001 0.524 ＜0.001 0.231 ＜0.001 0.722 ＜0.001

3 討論

RE病因復雜，與食管下括約肌異常、食管推進蠕動力下降、食管防御屏障作用減弱、內臟痛覺過敏、胃排空延遲、高胃酸分泌狀態、精神心理因素等密切相關。RE發生后，此類患者以上腹痛、反流、噯氣、上腹灼燒感、胸骨后疼痛為主要癥狀，胃酸反流侵蝕食管，可引發不同程度的食管黏膜損傷，以黏膜糜爛、發紅為典型表現，在食管鏡下，可對患者進行明確診斷。常規促動力、抑酸療程為8～12周，但受依從性差、不良飲食習慣、抑酸強度不夠、食管敏感性高等因素影響，患者易出現治療效果不佳、停藥后復發等現象[9]。有研究顯示[10]，RE患者治療中，采取胃蘇顆粒、碳酸鋁鎂、埃索美拉唑三聯療法，可獲得理想療效，但存在停藥后易復發、服用不方便、治療療程長等不足。

富馬酸伏諾拉生可長時間停留在消化道及胃壁細胞部位，以鉀離子的形式，抑制K＋-ATP酶活性、H＋，在體內無需轉化，可以原形藥發揮作用，抑制消化道黏膜損傷[11]。首次予以RE患者20 mg伏諾拉生，其作用不受進食影響，可在4 h內將胃內pH值提升至7左右，其效果明顯優于常規質子泵抑制劑，是目前RE治療的有效藥物。有研究指出[12]，不良情緒是RE誘因之一，此類患者有精神壓力過大、遭受生活應激事件等特點，且RE引起燒心、胸骨疼痛、反酸、吞咽困難癥狀，會進一步加重患者煩躁、抑郁、睡眠不佳等癥狀表現，二者可形成惡性循環。本研究發現，觀察組患者治療后的癥狀評分及總分均明顯低于對照組，說明氟哌噻噸美利曲辛、富馬酸伏諾拉生的聯合使用，可明顯改善胃食管反流的癥狀，利于患者康復。同時，觀察組患者治療總有效率（96.87%）高于對照組（85.94%），觀察組患者HAMA、HAMD評分低于對照組，說明氟哌噻噸美利曲辛、富馬酸伏諾拉生的聯合使用能夠顯著緩解患者焦慮和抑郁的情緒，顯著提高治療效果。

作為輕中度抑郁、焦慮治療常用藥，氟哌噻噸美利曲辛由氟哌噻噸、美利曲辛這兩種有效成分組成，前者可影響多巴胺受體，抑制機體突觸前膜對去甲腎上腺素、5-羥色胺（5-HT）的再攝取，改善神經信號轉導，發揮雙向抗抑郁作用；后者可促進多巴胺合成、釋放，有效調節機體突觸前膜多巴胺受體，發揮抗焦慮、抑郁作用；二者藥效協同互補，可有效減少耐藥、成癮、嗜睡、抗膽堿能副作用等情況，且在緩解胃灼熱、胃反流等不適感，降低機體內臟敏感性方面，該藥也能發揮突出效果，故常用于RE患者治療。GAS由G細胞分泌，廣泛分布于胃竇部、胃底部及十二指腸等部位，是重要的胃腸激素，可促使膽囊收縮，刺激各類胃蛋白酶原分泌，延緩胃排空，減輕胃食管反流癥狀；MTL可促進胃強力收縮，增加食管下段括約肌壓力，提升胃腸道運輸作用；VIP功能多樣，在消化系統中，可起到松弛食管下段括約肌、舒張腸道平滑肌等作用，其水平變化與RE密切相關[13]。有研究顯示[14]，5-羥色胺（5-HT）、降鈣素基因相關肽（CGRP）與內臟高敏感性有關，參與胃腸感覺調節和胃腸道動力調控，是RE發生、發展的重要監測指標。本研究還發現，治療后兩組患者VIP水平均降低，GAS、MTL水平均升高，觀察組MTL、GAS水平高于對照組，VIP水平低于對照組，說明了氟哌噻噸美利曲辛聯合富馬酸伏諾拉生能明顯改變反流性食管炎患者胃腸激素水平，從而達到抑制消化道黏膜損傷加重的效果。

綜上所述，予以REE患者氟哌噻噸美利曲辛聯合富馬酸伏諾拉生治療效果顯著，可調節患者胃腸道激素水平，降低患者反酸、胃灼熱、胸骨疼痛等癥狀評分，改善患者不良心理狀態，可在臨床應用。