行全乳切除術且伴1～2枚前哨淋巴結宏轉移乳腺癌患者發生非前哨淋巴結轉移的危險因素▲

謝玉潔 黃 珍 鄒全慶 潘音樺 韋所蘇 黃 棟 趙英竹 楊建榮

(廣西醫學科學院·廣西壯族自治區人民醫院1 乳腺甲狀腺外科，2 科研合作部，廣西南寧市 530022)

2020年，全球乳腺癌新發病例數高達226萬，占全球癌癥新發病例的11.7%，成為全球第一大癌癥[1]。腋窩淋巴結清掃術(axillary lymph node dissection,ALND)是乳腺癌腋窩淋巴結外科手術的標準術式，但ALND可能會導致患者上肢活動功能障礙、淋巴水腫及感覺喪失等并發癥的發生，直接影響患者的生活質量[2-3]。隨著科學技術水平的不斷進步，乳腺癌的治療方法得到不斷改善，腋窩淋巴結的手術方式也得到了改進。目前臨床上推薦，對于術前臨床淋巴結陰性的乳腺癌患者可行前哨淋巴結活檢術(sentinel lymph node biopsy，SLNB)，替代既往常規的ALND，前哨淋巴結(sentinel lymph node,SLN)陽性者再進一步行ALND[4]。然而，有學者發現在進一步行ALND的SLN陽性患者中，術后的病理提示有30%～70%的非前哨淋巴結(non-sentinel lymph node,NSLN)并不存在腫瘤轉移[5]，其中在1～2枚SLN轉移的乳腺癌患者中，高達60%的患者未出現NSLN轉移[6]，這提示對于沒有發生NSLN轉移的乳腺癌患者，進一步行ALND可能存在過度治療。近年來，有研究表明，對于保乳術或乳房全切術伴1～2枚SLN微轉移的患者，不進行ALND是安全的；對于保乳術伴1～2枚SLN宏轉移的患者，不進行ALND也是安全的[7-8]。然而，關于全乳切除術伴1～2枚SLN宏轉移乳腺癌患者是否需要進行ALND目前未有確切的結論。因此，本研究通過分析158例接受全乳切除術伴1～2枚SLN宏轉移患者的臨床資料及病理特征，探討其發生NSLN轉移的危險因素，為后期此類患者能否免于ALND提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年3月至2022年3月于廣西壯族自治區人民醫院接受全乳切除術伴1～2枚SLN宏轉移并進一步行ALND的158例女性乳腺癌患者作為研究對象。納入標準：(1)病理診斷為浸潤性乳腺癌者；(2)術前臨床腋窩淋巴結陰性者；(3)簽署知情同意書者。排除標準：(1)凝血功能異常或嚴重心肺功能不全者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)孕期或哺乳期者；(4)接受新輔助化療者；(5)臨床資料或病理特征不全者。158例患者年齡29～82(51.73±11.16)歲，術后病理診斷提示59例(37.34%)患者發生NSLN轉移。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 SLNB方法：術前5 min取2 mL 1%亞甲藍注射液于乳暈或瘤周進行皮下注射，于腋窩腋毛區下緣做3～4 cm的皮紋切口，切開皮膚及皮下組織找到藍染淋巴管，切除藍染淋巴結及腫大的非藍染SLN，組織標本送冰凍病理檢查。

1.2.2 術中SLN冰凍病理方法：將取材好的標本放在-25 ℃的恒溫冰凍機冷凍臺冰凍處理約3 min，然后在冰凍切片機下切片，制成厚度為3～4 μm的組織切片，再進行HE染色、封片。切片制作好后由一名副主任及以上職稱的病理科醫師閱片、做出診斷。

1.2.3 ALND方法：術中冰凍病理診斷SLN陽性后均進一步接受ALND，分離腋下脂肪組織和淋巴結，將腋靜脈下方匯入腋靜脈的小靜脈分支逐一切斷和結扎，最后將脂肪組織和淋巴結一并完整切除。常規清掃腋窩Ⅰ、Ⅱ組淋巴結，術中Ⅲ組淋巴結可觸及腫大時清掃至Ⅲ組。

1.3 判定標準 (1)臨床腋窩淋巴結陰性：腋窩未觸及明顯腫大的淋巴結，超聲檢查未發現直徑>1 cm且形態、回聲異常的腋窩淋巴結。(2)淋巴結轉移類型參考第八版美國癌癥聯合委員會指南[9]：宏轉移指淋巴結中的腫瘤病灶最大徑>2 mm。(3)組織學分級采用改良Scarff-Bloom-Richardson分級系統[10]，將浸潤性癌劃分為Ⅰ級、Ⅱ級及Ⅲ級。(4)人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽性[11]：免疫組織化學染色顯示HER2(3+)或熒光原位雜交檢測為陽性。

1.4 觀察指標 收集患者的年齡、月經狀態、體質指數、惡性腫瘤家族史、腫瘤直徑(最大徑)、組織學分級、病理類型、有無脈管侵犯、SLN總數、SLN 陰性數、宏轉移SLN比值(宏轉移SLN數目與SLN總數的比值)、雌激素受體(estrogen receptor,ER) 狀態、孕激素受體(progesterone receptor,PR)狀態、Ki-67指數、HER2表達情況、分子分型[4][Luminal A型(ER/PR陽性且PR>20%，Ki-67<20%～30%，HER2陰性)、Luminal B1型(ER/PR陽性且PR<20%，Ki-67>20%～30%，HER2陰性)、Luminal B2型(ER/PR陽性，HER2陽性)、HER-2陽性型(ER和PR陰性，HER2陽性)、三陰型(ER、PR、HER2均為陰性)]。腫瘤部位、是否多灶性、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)等臨床病理資料。

1.5 統計學分析 采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；偏態分布的計量資料以[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸模型分析NSLN轉移的影響因素；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線計算部分影響因素診斷患者發生NSLN轉移的最佳臨界點、靈敏度、特異度。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 NSLN轉移影響因素的單因素分析 單因素分析結果顯示，NSLN陽性患者的腫瘤直徑大于NSLN陰性患者，宏轉移SLN比值高于NSLN陰性患者，陰性SLN數少于NSLN陰性患者，脈管侵犯率高于NSLN陰性患者(均P<0.05)。兩組組織學分級、病理類型、SLN總數、ER狀態、PR狀態、HER2表達、Ki-67指數、分子分型、腫瘤部位、多灶性情況、月經狀態、NLR、年齡、體質指數、惡性腫瘤家族史比例差異均無統計學意義(均P>0.05) 。見表1。

表1 單因素分析結果

續表1

2.2 NSLN轉移影響因素的多因素分析 以NSLN轉移情況為因變量，以2.1中有統計學意義的因素作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，具體變量賦值見表2。多因素Logistic回歸分析結果顯示，腫瘤直徑較大、宏轉移SLN比值較高 、有脈管侵犯是全乳切除術伴1～2枚SLN宏轉移的乳腺癌患者發生NSLN轉移的危險因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 多因素分析結果

2.3 危險因素診斷患者發生NSLN轉移的ROC曲線分析 ROC曲線分析結果顯示，腫瘤直徑、宏轉移SLN比值診斷患者發生NSLN轉移的曲線下面積分別為0.660(95%CI：0.581，0.734；P=0.001)、0.650(95%CI：0.570，0.724；P=0.001)，約登指數取最大值時，腫瘤直徑、宏轉移SLN比值診斷患者發生NSLN轉移的最佳臨界值分別為22.0 mm、0.33，見圖1、表4。

圖1 ROC曲線

表4 腫瘤直徑、宏轉移SLN比值診斷患者發生NSLN轉移的效能

3 討 論

目前對于接受全乳切除術伴1～2枚SLN宏轉移的乳腺癌患者是否需要進一步進行ALND尚無明確定論。有關接受全乳切除術伴1～2枚SLN宏轉移的乳腺癌患者是否需要行ALND的3項研究(BOOG 2013-07[12]、POSNOC[13]及SENOMAC[14])目前正處于研究階段。本研究中，接受全乳切除術伴1～2枚SLN宏轉移的乳腺癌患者發生NSLN轉移的比例高達37.34%，而發生NSLN轉移的患者如不進一步行ALND會增加后期轉移風險。因此，分析接受全乳切除術伴1～2枚SLN宏轉移的乳腺癌患者發生NSLN轉移的危險因素，對于評估此類患者是否需要進一步接受ALND至關重要。

既往研究表明，腫瘤大小、陰性SLN數、SLN陽性比值、脈管侵犯與乳腺癌伴SLN陽性患者是否發生NSLN轉移有關[15-17]。其中腫瘤較大已被證實是NSLN轉移的獨立預測因素，腫瘤越大，腋窩淋巴結轉移率越高[18-20]。此外，Zheng等[6]的研究也證實，對于接受全乳切除術伴1～2枚SLN轉移的乳腺癌患者，腫瘤較大是患者發生NSLN轉移的危險因素。本研究結果也顯示，NSLN陽性患者的腫瘤直徑大于NSLN陰性患者(P<0.05)。且多因素分析結果也表明腫瘤直徑是接受全乳切除術伴1～2枚SLN宏轉移的乳腺癌患者發生NSLN轉移的獨立危險因素(P<0.05)。Liu等[21]研究發現，當乳腺腫瘤>25 mm時，預測NSLN是否發生轉移的診斷效果最大，此時曲線下面積為0.71，本研究的ROC曲線分析結果也顯示，腫瘤直徑診斷患者發生NSLN轉移的曲線下面積為 0.660，診斷的臨界值為22 mm，提示腫瘤大小可作為評估NSLN轉移的危險因子，與上述研究結果相似。

有學者認為SLN轉移比值[SLN轉移(微轉移或宏轉移)數目/SLN總數]越高，腋窩SLN轉移瘤負荷越大，越容易發生NSLN轉移[5,22]。一項國外的研究顯示，SLN轉移比值≥0.5的患者NSLN轉移率高于SLN轉移比值<0.5的患者[23]，該結論后來在于琦等[24]的研究中得到了進一步證實。另一項研究結果顯示，對于保乳術或全乳切除術伴1～2枚SLN陽性進一步行ALND的乳腺癌患者，SLN轉移比值=1時患者發生NSLN的轉移率為42.4%，比值<1時則僅為26.0%[25]，提示該比值是預測1～2枚SLN轉移患者發生NSLN轉移的重要因素。在本研究中，NSLN陽性患者宏轉移SLN比值高于NSLN陰性患者，多因素分析結果顯示，宏轉移SLN比值是接受全乳切除術伴1～2枚宏轉移的乳腺癌患者發生NSLN轉移的危險因素，宏轉移SLN比值越大，發生NSLN轉移的可能性越大。且ROC曲線分析結果也顯示，宏轉移SLN比值診斷患者發生NSLN轉移的曲線下面積為0.650，診斷的臨界值為0.33，提示宏轉移SLN比值是評估接受全乳切除術伴1～2枚宏轉移的乳腺癌患者發生NSLN轉移的危險因素。

脈管侵犯是侵襲-轉移級聯過程中的關鍵步驟[26]，與乳腺癌的腋窩淋巴結轉移和預后密切相關[27-28]。Toshikawa等[29]的研究顯示，脈管侵犯是1～2枚SLN轉移的乳腺癌患者發生NSLN轉移的重要獨立預測因子。然而Lale等[30]研究認為伴1～2枚SLN轉移的早期乳腺癌患者是否并發脈管侵犯與NSLN的轉移情況無關，這可能與這兩項研究對脈管侵犯的評判標準及人口學特征存在差異等有關。本研究結果顯示，NSLN陽性患者脈管侵犯率高于NSLN陰性患者(P<0.05)，而脈管侵犯是接受全乳切除術伴1～2枚宏轉移的乳腺癌患者發生NSLN轉移的獨立危險因子，與Toshikawa等[29]的研究結果相似。提示腺管侵犯可作為評估此類患者發生NSLN轉移的重要指標。

綜上所述，全乳切除術伴1～2枚SLN宏轉移的乳腺癌患者有較高的NSLN轉移率，其中腫瘤較大、宏轉移SLN比值較高 、有脈管侵犯是該類患者發生NSLN轉移的危險因素，對于腫瘤直徑>22 mm、宏轉移SLN比值>0.33及存在脈管侵犯的患者，建議將ALND作為其標準的治療方式。但本研究中腫瘤直徑、宏轉移SLN比值診斷患者發生NSLN轉移的曲線下面積較小(<0.7)，可能與樣本量較少有關，今后將增加樣本量進一步探索這兩個指標的診斷效能。