孕早期先兆流產(chǎn)患者抗滋養(yǎng)層細(xì)胞膜抗體、糖類抗原12-5、雌孕激素水平及其對(duì)保胎失敗的預(yù)測(cè)效能▲

韋 卉 李燁華 潘玨蓉 蒙文霞 羅柳華

(柳州市人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣西柳州市 545006)

近年來，隨著生活習(xí)慣和工作環(huán)境的變化，女性先兆流產(chǎn)的發(fā)生率越來越高[1]。先兆流產(chǎn)多發(fā)生在孕早期，患者以少量陰道出血伴有輕微腰痛或腹痛等為主要表現(xiàn)，如果癥狀加重，極易發(fā)展為自然流產(chǎn)，對(duì)患者的身心健康產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響[2]。若能及時(shí)采取保胎治療，孕早期先兆流產(chǎn)患者則可繼續(xù)妊娠。但有部分患者經(jīng)保胎治療后仍然難以避免發(fā)生流產(chǎn)，出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。目前臨床上尚無十分有效預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)患者保胎效果的指標(biāo)，因此，積極探討相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)以指導(dǎo)臨床工作對(duì)減少保胎失敗的發(fā)生具有重要意義。

抗滋養(yǎng)層細(xì)胞膜抗體(anti-trophoblast antibody，ATA)可對(duì)孕婦與胎兒之間的免疫平衡產(chǎn)生影響[3]；糖類抗原12-5(carbohydrate antigen 12-5，CA12-5)是一種糖蛋白，在孕早期其水平升高程度與子宮底蛻膜的破壞程度密切相關(guān)[4]；而雌二醇、孕酮分別代表卵巢分泌的雌激素和孕激素。有研究表明，抗滋養(yǎng)層細(xì)胞膜抗原IgG類抗體與不明原因早期流產(chǎn)有密切的關(guān)系[5]；CA12-5可用于評(píng)估先兆流產(chǎn)患者的保胎效果[6]；而雌二醇和孕酮的水平變化與保胎治療效果亦有密切關(guān)系[7-8]。這些研究表明上述指標(biāo)可能對(duì)先兆流產(chǎn)患者的保胎效果具有一定的預(yù)測(cè)作用，而ATA陽性、血清CA12-5、雌孕激素水平聯(lián)合檢測(cè)能否提高孕早期先兆流產(chǎn)患者保胎效果的預(yù)測(cè)效能，尚需進(jìn)一步探討。本研究探討孕早期先兆流產(chǎn)患者ATA、CA12-5、雌孕激素水平及其對(duì)保胎失敗的預(yù)測(cè)效能，為保胎治療的評(píng)估、降低臨床保胎失敗率提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月至2020年6月我院收治的141例孕早期先兆流產(chǎn)患者為觀察組，另選取同期122例孕早期健康孕婦為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)照組均為孕檢正常的健康孕婦，觀察組患者符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中關(guān)于先兆流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)兩組孕婦均處于孕早期，孕周≤12周；(3)B超檢查明確為單胎妊娠；(4)自愿參與本研究并已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)宮頸的功能發(fā)育異常；(2)子宮畸形；(3)伴有子宮腺肌癥、卵巢腫瘤等疾病；(4)合并甲亢等嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病；(5)有凝血功能障礙；(6)既往有精神系統(tǒng)疾病；(7)不能按時(shí)產(chǎn)檢；(8)習(xí)慣性流產(chǎn)。觀察組孕婦年齡22～43(26.89±4.12)歲，確診先兆流產(chǎn)時(shí)(入組時(shí))孕周為6～12(8.17±1.38)周，其中初產(chǎn)婦78例、經(jīng)產(chǎn)婦63例，孕前體質(zhì)指數(shù)為16.12～29.21(25.32±4.12)kg/m2。對(duì)照組孕婦年齡21～41(27.68±3.72)歲，入組時(shí)孕周為5～12(7.96±0.42)周，其中初產(chǎn)婦65例、經(jīng)產(chǎn)婦57例，孕前體質(zhì)指數(shù)為17.28～30.59(26.21±5.09)kg/m2。兩組孕婦的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究已通過柳州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查。

1.2 觀察組患者的保胎治療方法 囑患者注意臥床休息、禁止性生活，合理指導(dǎo)其孕期飲食等事項(xiàng)；給予地屈孕酮(荷蘭蘇威制藥公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20110211)口服，20 mg/次，2次/d；同時(shí)給予維生素E膠囊(吉林省通化博祥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H22021633，5 mg)口服，100 mg/次，2次/d。治療期間，密切關(guān)注患者的臨床癥狀、性激素水平變化情況及胎兒發(fā)育情況，保胎失敗則立即停藥，保胎成功者待癥狀消失后，對(duì)藥物進(jìn)行逐漸減量。

1.3 ATA、CA12-5和雌孕激素水平的檢測(cè) 于對(duì)照組孕婦孕檢當(dāng)天，于觀察組患者入院第2天，分別抽取對(duì)照組孕婦或觀察組患者的清晨空腹靜脈血5 mL，靜置后以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min分離血清待檢。采用ELISA檢測(cè)血清ATA水平[相關(guān)試劑盒購自北京貝爾生物工程有限公司，批號(hào)：20185631、20196142；全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀(BIOBASE2000)購自山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司]，若樣品孔OD值≥陰性對(duì)照孔2.1倍，則判斷為ATA陽性。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平，CA12-5定量檢測(cè)試劑盒購自上海三抒生物科技有限公司(批號(hào)：20180429、20191128)，雌二醇測(cè)定試劑盒購自四川邁克生物科技股份有限公司(批號(hào)：0180534、0191034)，孕酮測(cè)定試劑盒購自四川邁克生物科技股份有限公司(批號(hào)：0180462、0190923)，全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀(邁克IS1200)購自四川邁克生物科技股份有限公司。

1.4 保胎效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)保胎失敗：治療后，若患者出現(xiàn)腰酸、腹痛等癥狀持續(xù)加重及陰道流血增多，且有妊娠物自陰道排出、妊娠反應(yīng)消失，并經(jīng)過B超檢查顯示胚胎發(fā)育停止、胎心搏動(dòng)異常，則為保胎失敗。(2)保胎成功：患者腰酸、腹痛癥狀逐漸緩解或消失，陰道流血停止，且經(jīng)B超檢查顯示胚胎繼續(xù)發(fā)育、胎心搏動(dòng)正常，妊娠可正常進(jìn)行至孕16周，則為保胎成功。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸模型分析ATA陽性及血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平與孕早期先兆流產(chǎn)患者保胎失敗的關(guān)系；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評(píng)價(jià)ATA陽性及血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平預(yù)測(cè)孕早期先兆流產(chǎn)患者保胎失敗的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組與對(duì)照組ATA陽性率和血清CA12-5、雌孕激素水平的比較 觀察組ATA陽性率和血清CA12-5水平均高于對(duì)照組，而血清雌二醇、孕酮水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表1。

表1 觀察組與對(duì)照組ATA陽性率和血清CA12-5、雌孕激素水平的比較

2.2 觀察組患者的保胎效果 觀察組141例孕早期先兆流產(chǎn)患者中，有115例保胎成功(納入保胎成功組)，26例保胎失敗(納入保胎失敗組)，保胎失敗率為18.44%。

2.3 保胎成功組與保胎失敗組臨床資料的比較 保胎成功組與保胎失敗組的年齡、孕周、生產(chǎn)史(初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦)及孕前體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。保胎成功組ATA陽性率和血清CA12-5水平均低于保胎失敗組，血清雌二醇和孕酮水平均高于保胎失敗組(均P<0.05)。見表2。

表2 保胎成功組與保胎失敗組臨床資料的比較

2.4 ATA陽性和血清CA12-5、雌孕激素水平與孕早期先兆流產(chǎn)患者保胎失敗的關(guān)系 將表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(賦值見表3)，以保胎效果作為因變量(保胎成功=0，保胎失敗=1)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，ATA陽性、血清CA12-5水平升高是孕早期先兆流產(chǎn)保胎失敗的危險(xiǎn)因素，血清雌激素和孕激素水平升高是孕早期先兆流產(chǎn)保胎失敗的保護(hù)因素(均P<0.05)。見表4。

表3 變量賦值情況

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 ATA陽性和血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平對(duì)孕早期先兆流產(chǎn)患者保胎失敗的預(yù)測(cè)效果 ATA陽性、血清CA12-5、雌二醇、孕酮水平四者聯(lián)合預(yù)測(cè)孕早期先兆流產(chǎn)保胎失敗的靈敏度均高于單一指標(biāo)(χ2=10.884，P=0.001；χ2=9.455，P=0.002；χ2=8.089，P=0.004；χ2=12.381，P<0.001)，曲線下面積(area under the curve,AUC)均大于單一指標(biāo)(Z=2.742，P=0.009；Z=3.310，P=0.001；Z=1.945，P=0.043；Z=3.785，P<0.001)，四者聯(lián)合預(yù)測(cè)與單一指標(biāo)預(yù)測(cè)的特異度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.404，P=0.525；χ2=0.173，P=0.677；χ2=0.000，P=1.000；χ2=0.744，P=0.388)，見表5、圖1。

表5 ATA陽性和血清CA12-5、雌孕激素水平對(duì)孕早期先兆流產(chǎn)患者保胎失敗的預(yù)測(cè)效能

圖1 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)孕早期先兆流產(chǎn)患者保胎失敗的ROC曲線

3 討 論

先兆流產(chǎn)是產(chǎn)科的常見疾病，多發(fā)生于孕早期，其發(fā)病原因較多，除了與遺傳因素有關(guān)，還與患者的內(nèi)分泌情況、生殖器官畸形、周圍環(huán)境、生活飲食習(xí)慣和情緒等密切相關(guān)。先兆流產(chǎn)的病理過程主要為胚胎絨毛與底蛻膜分離，而分離的胚胎組織極易被機(jī)體視為異物，排出體外造成流產(chǎn)，嚴(yán)重危害患者的身體健康。若積極采取保胎治療，大多數(shù)患者的預(yù)后良好，可繼續(xù)妊娠，但仍然有部分患者經(jīng)治療后依然保胎失敗，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。目前臨床上暫無準(zhǔn)確預(yù)測(cè)保胎失敗的方法，多在不良妊娠結(jié)局發(fā)生后依靠影像學(xué)檢查等予以判斷[10]。因此，選取合適的指標(biāo)對(duì)孕早期先兆流產(chǎn)患者進(jìn)行保胎失敗預(yù)測(cè)，對(duì)于臨床指導(dǎo)保胎治療意義重大。

本研究結(jié)果顯示，觀察組血清雌二醇、孕酮水平均低于對(duì)照組，ATA陽性率和血清CA12-5水平均高于對(duì)照組(均P<0.05)，提示與同孕期健康孕婦相比，孕早期先兆流產(chǎn)患者的血清雌孕激素水平降低，而ATA陽性率和血清CA12-5水平升高。相關(guān)研究顯示，ATA陽性在某種程度上提示封閉抗體的不足，當(dāng)封閉抗體不足時(shí)，孕婦可在孕早期發(fā)生流產(chǎn)，ATA陽性在有流產(chǎn)征兆的孕婦血清中明顯升高，ATA陽性引起的免疫反應(yīng)與自然流產(chǎn)密切相關(guān)[11-13]。CA12-5是一種糖蛋白，常作為宮頸癌的腫瘤學(xué)標(biāo)志物。相關(guān)研究顯示，在孕早期先兆流產(chǎn)發(fā)生的過程中母體血清CA12-5水平升高，其原因是母體蛻膜細(xì)胞被破壞，蛻膜細(xì)胞與滋養(yǎng)層細(xì)胞分離，導(dǎo)致胎盤復(fù)合體的CA12-5入血[14]。有研究表明，雌二醇在孕早期主要由卵巢產(chǎn)生，在孕早期能夠反映胚胎的質(zhì)量，而先兆流產(chǎn)者黃體功能差，因而產(chǎn)生的雌二醇較少[15]。孕酮在孕早期主要由受精卵的黃體和滋養(yǎng)細(xì)胞分泌產(chǎn)生，其對(duì)子宮的平滑肌細(xì)胞通透性有調(diào)控作用，對(duì)子宮肌纖維有松弛作用，而且還可以降低子宮的敏感性和興奮性，減少甚至抑制子宮收縮，為胎兒的生長發(fā)育提供穩(wěn)定的環(huán)境，先兆流產(chǎn)者受精卵相對(duì)不穩(wěn)定，因而分泌的孕酮減少[16]。由此可見，ATA陽性、血清CA12-5水平升高及血清雌二醇、孕酮水平降低與孕早期先兆流產(chǎn)密切相關(guān)。

此外，本研究結(jié)果還顯示，與保胎成功的孕早期先兆流產(chǎn)患者相比，保胎失敗的孕早期先兆流產(chǎn)患者的血清雌二醇、孕酮水平均低于保胎成功組，而血清CA12-5水平及ATA陽性率均更高(均P<0.05)；且多因素Logistic回歸分析顯示，ATA陽性、血清CA12-5水平升高為孕早期先兆流產(chǎn)患者保胎失敗的危險(xiǎn)因素，而血清雌二醇和孕酮水平升高為保護(hù)因素(均P<0.05)。這提示ATA陽性及血清CA12-5、雌孕激素的水平變化情況與孕早期先兆流產(chǎn)患者的保胎結(jié)局存在一定關(guān)系。既往相關(guān)研究顯示，ATA陽性率、CA12-5水平越高，保胎失敗的概率越大[17-18]。亦有學(xué)者認(rèn)為，如果雌二醇水平上升迅速則表明胚胎良好發(fā)育，而如果雌二醇水平低下或者停止上升則表明孕期蛻膜反應(yīng)不佳，卵巢的黃體功能不足，極易導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生，該指標(biāo)對(duì)孕早期先兆流產(chǎn)保胎失敗有一定預(yù)測(cè)作用[19]。此外，有研究顯示，保胎治療期間的孕酮水平對(duì)保胎結(jié)局也具有預(yù)測(cè)作用，且先兆流產(chǎn)保胎失敗的患者孕酮降低幅度明顯大于保胎成功的患者[20]。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相符。本研究ROC曲線分析結(jié)果提示，ATA陽性及血清雌二醇、孕酮、CA12-5水平均對(duì)孕早期先兆流產(chǎn)患者保胎失敗有一定的預(yù)測(cè)作用，但四者單獨(dú)預(yù)測(cè)保胎失敗的靈敏度均不甚理想。因此，我們分析4個(gè)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)孕早期先兆流產(chǎn)保胎失敗的效能，結(jié)果顯示四者聯(lián)合預(yù)測(cè)的特異度與單一指標(biāo)預(yù)測(cè)相當(dāng)，但聯(lián)合預(yù)測(cè)的靈敏度與AUC均高于單一指標(biāo)預(yù)測(cè)(均P<0.05)，這可能是由于四者聯(lián)合可相互彌補(bǔ)各自單獨(dú)預(yù)測(cè)的不足，從而減少漏診，因此預(yù)測(cè)效能更高。

綜上，孕早期先兆流產(chǎn)患者血清雌二醇、孕酮水平降低，而血清CA12-5水平和ATA陽性率升高，且在保胎失敗患者中的變化更為明顯。上述4項(xiàng)指標(biāo)均與孕早期先兆流產(chǎn)患者的保胎效果相關(guān)，均能有效預(yù)測(cè)孕早期先兆流產(chǎn)患者保胎失敗情況，且四者聯(lián)合預(yù)測(cè)的效能更高。加強(qiáng)對(duì)采用保胎治療的孕早期先兆流產(chǎn)患者進(jìn)行ATA、CA12-5、雌二醇、孕酮水平監(jiān)控，不僅可以指導(dǎo)臨床保胎治療，而且可避免盲目保胎、浪費(fèi)醫(yī)療資源。