線粒體相關內質網膜及胰島素抵抗的運動干預研究進展

孫 易 ，丁樹哲 *

近年研究顯示，諸多細胞器不是獨立運轉的，不同種類的細胞器能在空間上發生物理接觸（physical contact）及偶聯，形成一種結構網絡共同行使功能。其中，內質網（en‐doplasmic reticulum，ER）與線粒體可以在細胞的特定部位發生偶聯，它們的物理連接結構被稱為線粒體相關內質網膜（mitochondria associated ER membranes，MAMs）。真核細胞中，MAMs是一種相對保守的結構，在Ca2+傳遞、磷脂生物合成和傳遞、能量代謝、細胞凋亡以及細胞自噬等過程中均扮演重要角色。

有研究表明，完整的線粒體及ER正常的結構和功能對維持胰島素信號通路不可或缺。這兩種細胞器充當營養感受器和胰島素信號通路的關鍵調控因子，均參與對葡萄糖代謝的調控和胰島素抵抗發生。然而，盡管線粒體和ER在胰島素抵抗中扮演的角色已經得到反復論證，MAMs與胰島素抵抗和2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）關系的探索卻在近幾年才有所開展，日新月異的MAMs檢測手段和新技術也促使MAMs相關研究蓬勃發展。此外，盡管若干證據顯示運動通過MAMs改善胰島素抵抗，然而大多僅探索MAMs的某個蛋白組分扮演的角色，未能系統性地論證運動是否通過修飾MAMs的整體結構和功能來改善胰島素抵抗狀態。為了更好地認識和解決這一問題，本研究對MAMs與胰島素抵抗的關系進行梳理，概括、分析運動通過MAMs組分改善胰島素抵抗的證據，總結當前的領域空白及新的研究方向。

1 線粒體-內質網結構和功能

MAMs富含多種蛋白質。基于質譜法的蛋白質組分析顯示，小鼠腦組織MAMs包含1 212種蛋白質，其中19%來源于內質網，19%來源于線粒體（Poston et al.，2013）。值得注意的是，根據來源，MAMs的蛋白可以歸為3類：1）MAMs駐留蛋白（MAMs resident protein），是只存在于MAMs的蛋白質；2）MAMs富集蛋白（MAMs en‐riched protein），指在細胞的其他區域也存在的蛋白質；3）MAMs關聯蛋白（MAMs associated protein），指一過性地定位于MAMs的蛋白質（Poston et al.，2013）。目前，Ca2+通道三磷酸肌醇受體（inositol-1，4，5-triphosphate receptor，IP3R）、線粒體-ER系帶蛋白線粒體融合蛋白2（mitofusin 2，Mfn2）、PACS-2（phosphofurin acidic cluster sorting pro‐tein 2）、伴侶蛋白Sigma 1 receptor（Sig1R）和鈣連蛋白，以及參與磷脂代謝的蛋白質等諸多分子均屬MAMs蛋白。

對哺乳動物來說，MAMs的重要功能之一為保障Ca2+離子的正常傳遞。ER和線粒體之間的Ca2+傳遞由IP3R、電壓依賴陰離子通道（voltage-dependent anion channel，VDAC）和伴侶分子葡萄糖調節蛋白質75（glucose-regulat‐ed protein 75，Grp75）共同完成。IP3R-Grp75-VDAC1復合物以及線粒體融合蛋白二聚體（mitofusins dimers，Mfns二聚體）共同充當ER和線粒體的物理連接。此外，鮮見對MAMs結構形成機制的研究，僅限了解PACS-2和Rab32負責招募其他MAMs組分。

2 Ca2+調控與MAMs介導胰島素抵抗

胰島素敏感指激素能誘導機體產生正常的生理反應，維持葡萄糖穩態；胰島素抵抗則指應對正常激素水平時，機體發生低于正常的生理反應。肝臟胰島素抵抗是T2DM的重要標志，因為胰島素不能抑制糖異生過程，機體血糖水平升高。因此，探索MAMs與胰島素抵抗關系及相關機制研究多以肝臟為靶定器官。從腦組織分離MAMs發現的1 212種蛋白里，293種是保守的，肝臟中也有所存在，包括鈣連蛋白、Bip、Grp75和 VDAC1/2/3等（Poston et al.，2013）。

2.1 Ca2+及MAMs介導胰島素抵抗的機制

線粒體和ER是參與Ca2+穩態調控的重要細胞器，在Ca2+依賴的信號通路中發揮作用。葡萄糖的穩態也借由Ca2+依賴的信號通路得以維持。如胰高血糖素能增加細胞內Ca2+離子濃度，導致ER釋放Ca2+離子，胞漿Ca2+離子濃度上升又能誘導糖異生酶活性發生變化，或者調控糖異生相關基因的表達。線粒體對Ca2+的正常攝取無論對維持線粒體代謝還是ER穩態都十分重要。線粒體Ca2+離子濃度升高能促進丙酮酸脫氫酶磷酸酶、異檸檬酸脫氫酶和酮戊二酸脫氫酶的活性，三者均是三羧酸循環（tricarboxylic ac‐id cycle，TCA循環）的重要代謝酶。由于肝臟同時富含線粒體和內質網，是胰島素抵抗中重要的一環，因此，MAMs與胰島素抵抗相關研究多以肝臟作為靶點器官。

ER和線粒體間的距離是Ca2+離子在細胞器間正常傳遞的重要決定因素。當MAMs發生變化時，ER-線粒體間的Ca2+傳遞發生變化，從而發生ERS、細胞凋亡和線粒體自噬等一系列事件。細胞異常代謝狀態也會影響MAMs的Ca2+傳遞。如對細胞施加棕櫚酸干預3 h和6 h后，ATP刺激導致的從ER到線粒體的Ca2+流顯著減少（Shinjo et al.，2017）。

IP3R-Grp75-VDAC1復合物共同完成MAMs的Ca2+傳遞。IP3R是內質網Ca2+釋放的重要通道。哺乳動物中，IP3R具有3種亞型：IP3R1、IP3R2和IP3R3，形成同質或異質性通道。小鼠的IP3R1在腦和胰腺β細胞中含量最豐富；IP3R2主要在心肌、骨骼肌、肝臟、腎臟中表達；而IP3R3主要在胰腺、睪丸、脾臟、胸腺和胃腸道中表達。VDAC是一種大小為31 kDa的蛋白，通過與Ca2+離子和蛋白質的相互作用轉運陰離子、陽離子、ATP和代謝物通過線粒體外膜。VDAC還是HK2的結合位點。研究顯示，VDAC1-/-小鼠葡萄糖耐受力受損，而VDAC3-/-小鼠的葡萄糖耐受力和運動能力均正常（Anflous-Pharayra et al.，2007）。VDAC1是一個研究較多的亞型，在ATP釋放、細胞氧化還原反應、自噬和細胞凋亡等過程中扮演重要角色。研究發現，肥胖小鼠肝臟裂解物中可見IP3R1/2蛋白水平增加，因此，從ER到線粒體的Ca2+流增加，線粒體ROS生成增多，代謝穩態被打破。此外，IP3R1雜合突變小鼠opt/+被高脂喂養4～6周后，出現高血糖、葡萄糖不耐受和胰島素抵抗等現象，這也表明IP3R1在葡萄糖穩態維持和飲食誘導糖尿病發生中扮演著新角色（Ye et al.，2011）。也有證據顯示，高脂高蔗糖喂養小鼠16周后，肝臟MAMs分離物中VDAC1和PACS-2含量顯著降低，IP3R1水平無明顯變化（Tubbs et al.，2014）。PDK4能通過與IP3R1-Grp75-VDAC1復合物相互作用調節細胞功能，肥胖會導致PDK4活性增加，MAMs形成增多，從而抑制胰島素信號通路。在Pdk4-/-小鼠中可見MAMs形成減少，且不易發生飲食誘導的胰島素抵抗（Thoudam et al.，2019）。

親環素蛋白D（cyclophilin D，CYPD）是一種能調控滲透轉換孔（permeability transition pore，PTP）開放的蛋白。Rieusset等（2016）發現，CypD與IP3R-VDAC復合物共同作用。在肝臟細胞，CypD缺失能誘導胰島素抵抗發生，高脂喂養小鼠肝臟MAM分離物中，CypD含量顯著降低（Tubbs et al.，2014）。

2.2 運動通過Ca2+調控和MAMs修飾改善胰島素抵抗

盡管機體對運動的適應僅能在長期運動干預下獲得，然而一次性運動干預常被用于探索機體對運動應激的急性反應，闡釋相關分子機制。有證據表明，運動缺乏是肥胖和T2DM等胰島素抵抗相關疾病的重要致病因素，嚴重危害公共健康。肝臟、骨骼肌和脂肪組織是葡萄糖利用的主要靶點，且骨骼肌是運動中葡萄糖代謝的首要位置，這是大多數運動改善胰島素抵抗的研究均聚焦在骨骼肌的原因。已有研究探索運動對MAMs成分的影響，如強迫游泳可以通過降低骨骼肌線粒體膽固醇的含量和升高Caveolin-1蛋白水平提高ALS小鼠的生存年限，線粒體膽固醇和Caveolin-1均是MAMs的重要標記物與成分（Flis et al.，2018）；與野生型小鼠相比，REDD1敲除小鼠進行耐力運動后，AMPK激活和糖原消耗均加重（Britto et al.，2018）。涉及運動干預與胰島素抵抗時，有研究支持運動能有效改善胰島素抵抗和代謝紊亂，且通過修飾MAMs相關蛋白來實現。需要指出的是，當運動涉及較多的離心收縮成分時，可能會形成一過性的胰島素抵抗，一般延續到運動后兩天。

葡萄糖穩態的維持依賴Ca2+信號通路。當Ca2+穩態被破壞，葡萄糖代謝會受到影響，導致胰島素抵抗和T2DM等病理狀態的發生。研究顯示，13周高脂喂養導致大鼠出現胰島素抵抗，心肌細胞Ca2+穩態被打破，表現為Ca2+瞬流幅度和衰減率降低，心肌SERCA、NCX、RYR和LTCC等Ca2+處理蛋白的表達下調（Palee et al.，2019）。運動訓練是對Ca2+穩態維持具有積極促進作用的干預方式。如6周跑臺運動干預能顯著改善心肌細胞Ca2+穩態和Ca2+處理蛋白的表達（Palee et al.，2019）。Liu等（2017）發現，3個月自主跑輪運動能改善小鼠脾臟淋巴細胞的Ca2+信號，表現為基礎狀態下細胞內Ca2+濃度增加，刺激后Ca2+瞬變（calcium transient）增加。急性抗阻運動也能顯著增加骨骼肌CaMKII的磷酸化水平，表明Ca2+信號通路被激活（Kido et al.，2018）。

胰島素抵抗不僅由糖代謝紊亂所致，脂質過載也可能通過改變糖代謝誘發胰島素抵抗，Ca2+調控扮演著重要角色。研究顯示，高脂高熱量喂養小鼠骨骼肌脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）表達上調，有助于肌漿網（sarcoplasmic reticulum，SR）增加磷脂酰乙醇胺（phosphati‐dyl ethanolamine，PE）合成，維持SR/ER Ca2+ATP酶（SER‐CA）的活性。這使得胞漿Ca2+濃度降低，抑制Ca2+依賴和AMPK依賴的信號通路，誘發胰島素抵抗（Funai et al.，2016）。膽堿/乙醇胺磷酸轉移酶1（choline/ethanolamine phosphotransferase 1，CEPT1）是磷脂合成通路的終末酶。6周高脂飲食誘導肥胖小鼠的比目魚肌中可見CEPT1表達增加。基于細胞和骨骼肌特異性CEPT1敲除小鼠的研究顯示，CEPT1缺陷導致SR中PE含量降低，PC（磷脂酰膽堿）含量增高，使得SERCA活性降低，激活Ca2+信號通路，改善胰島素抵抗。需要指出的是，SR對Ca2+處理能力的變化使得小鼠運動耐受力減弱，即對SR的重塑是以犧牲運動能力為代價改善小鼠胰島素抵抗狀態（Funai et al.，2016）。與此類似，對代謝綜合征患者進行6周二甲雙胍治療，在改善其胰島素抵抗的同時，也會顯著降低運動能力，這與AMPK通路激活有關（Paul et al.，2017）。

作為負責MAMs Ca2+傳遞的重要復合物，IP3R-Grp75-VDAC1的表達和作用受到運動干預的影響。3個月自主跑輪運動在改善小鼠脾臟淋巴細胞Ca2+信號的同時，也會導致IP3R2等鈣調節基因的mRNA表達下調（Liu et al.，2017）。Ca2+穩態相關因子的表達下調可能是一種應對細胞內Ca2+信號增多的保護機制。骨骼肌VDAC1的表達能被急性和慢性運動干預修飾。如一次離心運動后，6 h、12 h、24 h和72 h均可見骨骼肌VDAC1的蛋白表達增加，推測此變化可能與運動干預誘導的細胞內線粒體重新分布有關（于瀅等，2016）。4周跑臺訓練能顯著增加骨骼肌VDAC1的蛋白表達（薄海等，2014）。Grp75是熱休克蛋白70（HSP70）家族中的一員，在運動干預與應激保護相關研究中有所涉及。8周運動訓練導致野生大鼠和STZ誘導1型糖尿病大鼠腦組織Grp75的mRNA表達顯著增加，但蛋白表達水平在各組間無顯著差異（Lappalain‐en et al.，2010）。

綜上所述，運動對高脂飲食喂養等方式誘導的胰島素抵抗具有積極的干預作用，可能通過對Ca2+穩態的修復實現。目前已有研究探索運動訓練對IP3R、Grp75或VDAC1表達的影響，卻缺乏支持/不支持運動通過MAMs處Ca2+調控相關組件改善胰島素抵抗的直接證據，這需要進一步探索。

3 MAMs結構與胰島素抵抗

3.1 胰島素抵抗與MAMs關鍵蛋白表達

有研究顯示，維持MAMs完整性對胰島素信號通路非常重要。Tubbs等（2014）發現，與野生型小鼠相比，ob/ob小鼠和高脂喂養小鼠肝臟中的MAMs蛋白含量顯著減少；且在高脂喂養小鼠飲食中添加羅格列酮能部分增加MAMs的蛋白含量。也有研究發現，代謝異常小鼠肝臟中的MAMs反而增加。Arruda等（2014）研究顯示，肥胖小鼠肝臟裂解物中可見PACS-2和Sig1R蛋白水平增加。與對照組相比，ob/ob和高脂飲食喂養小鼠肝臟中，與線粒體緊密連接的ER占總ER比例顯著升高，4周高脂飲食足以導致小鼠肝臟MAM連接增加。

作為促進線粒體融合的主要因子，以及MAMs的標記蛋白，Mfn2與胰島素信號密切相關。肥胖和T2DM患者骨骼肌中可見Mfn2的mRNA表達顯著降低。肝臟中，肝臟細胞Mfn2缺失會促進肝臟胰島素抵抗發生（Sebastian et al.，2012），Mfn2過表達則能改善不當飲食導致的肝胰島素抵抗（Gan et al.，2013）。除Mfn2外，酯酰輔酶A合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）也是MAMs的標記蛋白。研究顯示，上述兩種分子在MAMs分離物中的表達量因棕櫚酸短時干預（12 h）顯著下降，表明棕櫚酸干預能破壞ER和線粒體間的對話（Shinjo et al.，2017）。Mfn2被過表達時，棕櫚酸干預導致的MAMs破壞和ACSL4減少得以部分恢復，Akt在Ser473位點的磷酸化程度也顯著改善。上述表明，Mfn2對MAMs的結構和功能維持意義重大，代謝紊亂可能通過改變Mfn2表達干擾ER和線粒體對話，導致胰島素抵抗發生。然而，有其他證據顯示代謝紊亂小鼠肝臟Mfn2表達水平未發生顯著變化，甚至增加。Arruda等（2014）研究顯示，肥胖小鼠肝臟總裂解物中未見Mfn2水平明顯變化，但MAM處Mfn2表達顯著增加，說明肥胖可能導致Mfn2從線粒體膜向MAM處遷移。另有研究顯示，高脂喂養小鼠肝臟MAMs分離物中Mfn2的含量顯著增加，這可能與MAM處的適應性機制有關（Tubbs et al.，2014）。

3.2 運動通過對MAMs結構的修飾改善胰島素抵抗

Mfns參與線粒體的生物發生和網絡維持。由于線粒體是氧化代謝發生的主要場所，因此線粒體功能障礙會促進胰島素抵抗的發生，Mfn2是其中重要的因子。研究顯示，急性和慢性運動均會導致Mfn2表達增加。Mfn2的mRNA水平在10 km騎行結束24 h后顯著上調；4周電刺激誘導抗阻訓練能顯著增加Mfn2的蛋白水平（Kitaoka et al.，2015）。

Mfn2表達異常與胰島素抵抗相關，運動訓練能通過促進Mfn2表達改善胰島素敏感性。研究顯示，13周高脂喂養導致大鼠出現胰島素抵抗，心肌線粒體功能失調，表現為線粒體ROS水平增高，線粒體膜極化，出現線粒體腫脹，Mfn2表達降低。6周跑臺訓練能顯著改善心肌線粒體功能失調，并上調Mfn2的蛋白表達（Palee et al.，2019）。12周運動干預導致肥胖，存在胰島素抵抗的被試骨骼肌Mfn2蛋白水平有增加的趨勢（P=0.07）（Fealy et al.，2014）。5周中等強度的跑臺訓練盡管對db/db小鼠心肌Mfn2蛋白水平未見顯著影響，但能顯著提高Mfn2/Drp1的比值（Veeranki et al.，2016）。糖尿病還會影響機體對運動的應答。12周有氧訓練能顯著上調肥胖被試Mfn2的表達水平，卻不能影響早發T2DM患者骨骼肌Mfn2的蛋白表達水平（Hernandez-Alvarez et al.，2010）。

除了作為經典的線粒體融合蛋白介導線粒體融合過程，Mfn2還能通過被PINK1/Parkin泛素化降解促進ER從線粒體中分離，利于線粒體自噬的發生（McLelland et al.，2018）。線粒體自噬是線粒體質量控制的重要環節，自噬過多導致細胞應激和骨骼肌損失，自噬不足則促進異常蛋白質堆積（Heo et al.，2017）。PINK1/Parkin依賴的自噬是線粒體自噬的兩條重要途徑之一，肥胖和T2DM均導致PINK1表達降低（Ruegsegger et al.，2018）。身體活動具有改善肥胖誘導線粒體自噬受損的作用（Heo et al.，2017）。盡管線粒體自噬研究還比較稀缺，但考慮到Par‐kin在運動誘導線粒體自噬中的重要功能（Chen et al.，2018），可提出合理假設：運動干預通過上調Parkin表達降解Mfn2，促進ER-線粒體分離，利于通過線粒體自噬改善機體胰島素抵抗。

4 MAMs介導胰島素信號通路改變

4.1 胰島素信號蛋白在MAMs處的表達及胰島素抵抗

Akt/PKB是胰島素信號通路中的關鍵分子，胰島素能刺激肝臟勻漿和MAMs分離物中的Akt發生Ser473位點的磷酸化。與肝臟勻漿相比，胰島素對Akt磷酸化的作用在MAMs分離物中表現得更明顯，表明胰島素能導致Akt被招募至MAMs，且MAMs在肝臟中參與胰島素信號通路（Tubbs et al.，2014）。若干MAMs駐留蛋白均是Akt的底物，包括IP3R、PACS-2和己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）等（Betz et al.，2013；Khan et al.，2006）。Akt和p-AktS473在位置上均與IP3R1鄰近，胰島素刺激能增加Akt-IP3R1和p-AktS473-IP3R1的緊密聯系，表明線粒體和ER間的連接對調節胰島素信號通路很重要。Akt通過磷酸化IP3R調控Ca2+從MAMs中釋放，從而控制凋亡。Akt還能通過磷酸化HK2，促進HK2和MAMs蛋白VDAC1的聯系，使得HK2磷酸化葡萄糖，刺激糖酵解（Gottlob et al.，2001）。當Akt被抑制時，HK2與VDAC1分開，導致VDAC1關閉，線粒體膜電位增加。

作為Akt的上游分子，mTORC2在MAMs處誘導Akt在Ser473位點發生磷酸化，控制生長因子介導的MAMs完整性、Ca2+流和線粒體生理功能（Betz et al.，2013）。然而，位于MAMs的mTORC2對疾病的作用機制尚不明確。研究認為，定位于MAMs的REDD1能破壞MAMs完整性，并在低氧和饑餓等條件下通過抑制MAMs的Akt/HK2和PRAS40/mTORC1信號通路降低氧耗與ATP生成（Brit‐to et al.，2018）。盡管目前尚無探索REDD1對胰島素抵抗作用的研究，但已有研究認為，REDD1可能與癌癥、糖尿病和帕金森氏癥等代謝疾病相關。

4.2 運動通過調控MAMs胰島素信號相關分子改善胰島素抵抗

作為胰島素信號通路的重要分子，Akt被認為在胰島素刺激葡萄糖轉運中起到關鍵作用。Akt有3種亞型：Akt1、Akt2和Akt3，其中Akt2缺陷小鼠表現出肝葡萄糖生成異常等癥狀。從已有研究來看，運動對Akt功能的影響不甚一致。多數證據支持運動通過Akt通路改善胰島素抵抗。如8周游泳運動能顯著增加高脂飲食誘導胰島素抵抗小鼠股四頭肌的Akt和AktSer473含量（Qi et al.，2016）；6周抗阻訓練顯著上調糖尿病大鼠骨骼肌p-Akt和GSK-3β的表達（Kido et al.，2018）。也有利用分離肌肉方式的研究顯示，肌肉收縮不能刺激大鼠外斜肌或腓腸肌中的Akt活性增加（Brozinick et al.，1998）。除了調控磷酸化水平外，運動訓練還能通過抑制iNOS表達及Akt的S-亞硝基化修飾改善胰島素抵抗（Tsuzuki et al.，2015）。TRB3是一種能通過與轉錄因子和蛋白激酶發生作用參與細胞生長、分化和代謝的蛋白質。高脂膳食、肥胖和T2DM均能誘發TRB3表達上調。研究顯示，單次運動即能降低ob/ob小鼠的TRB3表達，打破TRB3-Akt的關聯，使得Akt的磷酸化水平和活性均顯著增加，糖異生相關酶PEPCK的表達下調。表明，運動能通過抑制TRB3的表達激活Akt，改善胰島素抵抗（Marinho et al.，2015）。

作為Akt的上游分子，mTORC2參與調節胰島素誘導的葡萄糖攝取。Kleinert等（2017）研究顯示，盡管Rictor（mTORC2的重要組分）敲除小鼠骨骼肌葡萄糖攝取在安靜狀態下沒有異常，但在跑臺運動中卻明顯受損。這表明，mTORC2是運動調控骨骼肌葡萄糖攝取信號通路的重要環節。有證據支持，運動干預通過調節mTORC2表達改善胰島素抵抗，如高脂喂養15周可致大鼠比目魚肌mTORC2表達下調，出現胰島素抵抗；8周有氧運動結合正常飲食則能改善 mTORC2表達（Bae et al.，2016）。mTORC細胞內轉位有助于其功能發揮，如受到進食和抗阻運動刺激后，mTORC1傾向于轉位至細胞邊緣，mTORC2則不會移位，始終位于細胞膜處（Hodson et al.，2017）。盡管運動干預對Akt和mTORC2的表達以及對胰島素抵抗的改善作用明確，但MAMs處的Akt和mTORC2是否參與上述過程，運動應激是否通過刺激Akt/mTORC2朝向/遠離MAMs轉位改善胰島素抵抗，亟待進一步解決。

5 當前存在的問題以及未來研究方向

盡管MAMs與胰島素抵抗的相關研究持續開展，但尚存以下問題和研究盲區暫未解決：1）已有基礎研究多以肝臟作為研究對象，缺乏源于其他關鍵器官/組織的證據支持。2）盡管已有運動通過MAMs相關分子改善胰島素抵抗的研究，如Akt和Mfn2等，但這些研究只是對該類分子的整體表達水平進行測定，沒有靶定性地探索這些分子在MAMs處發揮的作用。以Mfn2為例，盡管肥胖小鼠肝臟總裂解物中未見Mfn2含量發生變化，但MAMs處的Mfn2表達卻顯著增加。因此，如能在未來研究中有針對性地檢測不同細胞器及細胞結構中MAMs關聯分子的表達，有助于更深入地理解運動干預胰島素抵抗的分子機制。3）現有的胰島素抵抗與MAMs結構的研究間尚呈現相互矛盾的結果。4）MAMs線粒體和內質網間的距離變化是否是運動改善胰島素抵抗的作用機制之一尚需探索。線粒體和內質網之間維持合適的距離是保障Ca2+傳遞與脂質傳遞有序發生的重要前提，然而，運動改善胰島素抵抗是否部分通過操控兩種細胞器間的距離來實現，有待進一步研究。