肝細(xì)胞肝癌轉(zhuǎn)化治療策略與進(jìn)展

李江濤 希龍夫

作者單位：310009浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（李江濤 希龍夫）010017內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院（希龍夫）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和致死率較高的惡性腫瘤之一［1］。根據(jù)組織病理學(xué)，PLC分為肝細(xì)胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌（cHCC-CCA）三種不同類型，其中以HCC為主，占75.0%～85.0%［2］。我國(guó)每年新增PLC患者37.0萬，每年新增肝癌致死患者32.6萬［3-4］。此外，我國(guó)PLC的發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第4位，腫瘤致死原因中居于第3位［5］。由于PLC發(fā)病時(shí)隱匿性強(qiáng)，早期無特異性癥狀，不易被察覺，因此多數(shù)PLC患者首次就診時(shí)已發(fā)展為中晚期（CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、IV期），不再適合首選手術(shù)治療。在PLC診療指南（2022年版）中指出，中晚期肝癌患者中CNLC Ⅱb、Ⅲa期首選經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療，Ⅲb期首選系統(tǒng)性治療，IV期首選支持治療，而CNLC Ⅱb、Ⅲa期患者中手術(shù)治療排在第2和第3位［6］。近年來，隨著靶向藥物治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療以及多模式聯(lián)合治療等在肝癌領(lǐng)域的顯著進(jìn)展，轉(zhuǎn)化治療策略在肝癌的治療中逐步得到應(yīng)用，中晚期肝癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后可縮小腫瘤體積或降期，序貫外科手術(shù)治療，術(shù)后5年生存率達(dá)到4.9%～57.0%［7］。因此，轉(zhuǎn)化治療策略的選擇對(duì)于初始不可切除中晚期PLC患者提高遠(yuǎn)期生存率、改善預(yù)后具有重要價(jià)值。對(duì)肝癌轉(zhuǎn)化治療的發(fā)展歷史、目標(biāo)人群、方式、手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇等方面進(jìn)行闡述如下。

1 肝癌轉(zhuǎn)化治療定義和目標(biāo)人群

肝癌轉(zhuǎn)化治療（Conversion therapy）并非全新概念。上世紀(jì)70年代，HERMANN等［8］率先報(bào)道全球第1例嬰兒肝母細(xì)胞瘤經(jīng)過化療和放療，腫瘤明顯縮小，二期進(jìn)行手術(shù)治療的病例。在1977年，SHAFER等［9］在借鑒前人的基礎(chǔ)上，結(jié)合3例肝母細(xì)胞瘤術(shù)前化療和放療后成功切除腫瘤的經(jīng)驗(yàn)，首次提出轉(zhuǎn)化治療的概念。

轉(zhuǎn)化治療是指將初始不可切除的腫瘤經(jīng)過多學(xué)科系統(tǒng)治療，如靶向治療、免疫治療或局部+系統(tǒng)聯(lián)合治療，使腫瘤體積縮小、或數(shù)目減少，甚至病灶消失，達(dá)到手術(shù)根治切除標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行外科治療；也指初始不能肝移植的中晚期肝癌經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合治療后轉(zhuǎn)變?yōu)榭蛇M(jìn)行肝移植治療。其目的和意義在于肝癌轉(zhuǎn)化治療使腫瘤體積縮小、血管或膽管癌栓縮小、消失或滅活（腫瘤學(xué)層面轉(zhuǎn)化），無瘤肝臟代償性增大，肝功能改善（外科學(xué)層面轉(zhuǎn)化），從而獲得根治性治療的機(jī)會(huì)，延長(zhǎng)總生存期，改善預(yù)后。

因此，如何判別“不可切除肝癌”顯得尤為重要。目前對(duì)PLC不可切除原因可分為兩個(gè)層面：①外科學(xué)不可切除，主要包括患者全身狀態(tài)差，不能耐受手術(shù)；肝功能差（Child-Pugh C級(jí)）；剩余肝體積不足或肝臟切緣不足等；②腫瘤學(xué)不可切除，是指肝癌技術(shù)上可切除，但切除后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效［10］，是一個(gè)較有爭(zhēng)議、動(dòng)態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)。

CNLCⅡb、Ⅲa期PLC患者為轉(zhuǎn)化治療的重點(diǎn)目標(biāo)人群，可采用較為積極的轉(zhuǎn)化策略和方法，以獲得根治性治療機(jī)會(huì)。與轉(zhuǎn)化治療不同的是，新輔助治療也被引入肝癌的治療中，外科學(xué)可切除的CNLC Ib、IIa期部分患者可采用術(shù)前新輔助治療。

2 轉(zhuǎn)化治療方法

2.1 針對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)化治療

2.1.1 系統(tǒng)（藥物）治療 系統(tǒng)化療是不可切除肝癌最早、最傳統(tǒng)的治療方案，其中以FOLFOX4方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶）最為經(jīng)典，應(yīng)用廣泛。但多數(shù)患者耐受性差、療效欠佳。ZAANAN等［11］采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑的GEMOX方案治療中晚期HCC，總有效率和疾病控制率分別為22.0%和66.0%。魯文權(quán)等［12］采用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期肝癌，與經(jīng)典的FOLFOX4方案相比，獲得更高的疾病控制率（56.8%VS. 40.5%）。

首個(gè)用于中晚期肝癌的分子靶向藥物——索拉非尼進(jìn)入臨床以來，系統(tǒng)治療在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的重要性日趨突出，對(duì)已有的肝癌系統(tǒng)治療臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，靶向、免疫單藥的總體有效率有限［13］。而靶向+免疫治療的組合顯現(xiàn)出更高的客觀緩解率（objective response rate，ORR），其代表有侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗、貝伐珠單抗類似物聯(lián)合信迪利單抗等［14-16］，其總體ORR ＞20%。HUANG等［17］靶向聯(lián)合免疫治療中晚期肝癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，門靜脈癌栓的緩解率及緩解持續(xù)時(shí)間均高于肝內(nèi)癌灶。

免疫治療通過調(diào)節(jié)機(jī)體特異性免疫反應(yīng)，強(qiáng)化機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，發(fā)揮抑制或殺死腫瘤細(xì)胞的功能，其中程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑最具有代表性，可通過逆轉(zhuǎn)T淋巴細(xì)胞的耗竭狀態(tài)，恢復(fù)及增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。SUN等［18］應(yīng)用抗PD-1抗體聯(lián)合侖伐替尼/阿帕替尼治療初始不可切除PLC患者，顯現(xiàn)出較高的腫瘤應(yīng)答率。單一使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效率較有限，因此與其他治療，如分子靶向藥物、介入治療、放療、系統(tǒng)化療聯(lián)合，增強(qiáng)協(xié)同作用，可提高整體有效率［19］。

2.1.2 局部治療

2.1.1.1 TACE TACE是目前受到廣泛認(rèn)可的肝癌局部治療方法之一。TACE通過腫瘤供養(yǎng)血管將化療藥物直接注入腫瘤組織內(nèi)，同時(shí)碘油栓塞腫瘤血管，阻斷腫瘤血供，引發(fā)腫瘤壞死，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)或破壞腫瘤的作用。TACE通過阻斷、破壞腫瘤血液供應(yīng)，使腫瘤組織壞死，達(dá)到縮小腫瘤或降期的目的，且可以多次治療。但TACE治療過程中因阻斷了腫瘤血液供應(yīng)，引起原有的腫瘤微環(huán)境的改變，釋放大量生長(zhǎng)因子，可誘發(fā)腫瘤新生血管的形成，可出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移等嚴(yán)重不良后果［20］。TACE治療過程中，如腫瘤組織壞死不徹底或殘留腫瘤組織有較強(qiáng)的活性，可導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。KIM等［21］報(bào)道，在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，初始納入PLC患者214例，最終73例接受了肝移植，其中有21例被認(rèn)為是高危候選者（初診時(shí)超米蘭標(biāo)準(zhǔn)），在17個(gè)月的中位隨訪期，TACE轉(zhuǎn)化治療后肝移植患者有較高復(fù)發(fā)率。

2.1.1.2 肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC） 近年來HAIC受到越來越多的關(guān)注。HAIC通過腫瘤滋養(yǎng)血管持續(xù)灌注化療藥物，使局部腫瘤中化療藥物維持高濃度，殺滅腫瘤細(xì)胞。目前，我國(guó)中晚期肝癌的轉(zhuǎn)化治療過程中，HAIC治療多采用FOLFOX方案。在一項(xiàng)對(duì)比HAIC與TACE 療效的Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于直徑＞7 cm的BCLC-B期PLC患者，HAIC治療與TACE治療客觀緩解率分別為 45.9% VS. 17.9%，其中前者有38例患者接受手術(shù)切除，而后者18例接受序貫手術(shù)治療（23.9% VS. 11.5%，P=0.004）［22］。在另一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性、多中心研究中，共納入58例晚期PLC伴門靜脈癌栓病例，其中29例患者接受索拉非尼靶向治療，29例患者接受HAIC治療，其結(jié)果顯示：HAIC治療組中位總生存期和進(jìn)展時(shí)間明顯長(zhǎng)于索拉非尼治療組（14.9個(gè)月VS.7.2個(gè)月，P =0.012；4.4個(gè)月VS. 2.7個(gè)月，P=0.010）。HAIC治療組ORR為27.6%，索拉非尼治療組ORR為3.4%，HAIC治療組有更高的ORR（P=0.001）。HAIC治療中晚期肝癌顯示了更好的療效，尤其是HCC伴有門靜脈癌栓的病例［23］。HAIC經(jīng)動(dòng)脈予以化療藥物，使藥物濃度在腫瘤中達(dá)到數(shù)十倍以上，殺滅腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)。但HAIC 治療也受患者狀態(tài)及腫瘤因素影響，如肝功能、腫瘤大小和數(shù)量等。

2.1.1.3 選擇性內(nèi)放療術(shù)（selective internal radiation therapy，SIRT） 經(jīng)肝動(dòng)脈注入具有放射性核素，發(fā)揮對(duì)腫瘤組織的殺傷作用，實(shí)現(xiàn)腫瘤降期或抑制腫瘤進(jìn)展。2015年一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究顯示，SIRT較TACE在治療不可切除HCC中有更高的總反應(yīng)率（30.8% VS. 13.3%，P＜0.05），SIRT組有15.4%的患者降期接受肝移植或射頻消融治療［24］。

2.1.1.4 放療 在不可切除中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療中放療具有一定的優(yōu)勢(shì)。合并門靜脈癌栓的肝癌，放療聯(lián)合HAIC治療可能會(huì)獲得更高的轉(zhuǎn)化率。日本一項(xiàng)針對(duì)放療在HCC合并門靜脈主干或一級(jí)分支癌栓患者轉(zhuǎn)化治療的研究顯示，與直接手術(shù)治療相比，放療后手術(shù)治療（放療后2周內(nèi)行手術(shù)）的6例患者中門靜脈癌栓病理學(xué)完全壞死為5例（83.3%），術(shù)后5年生存率為34.8%，高于直接手術(shù)組的13.1%（P=0.0359）［25］。YEH等［26］回顧性分析106例合并門靜脈癌栓的HCC患者接受調(diào)強(qiáng)放療，10例患者出現(xiàn)完全緩解，55例患者出現(xiàn)部分緩解。經(jīng)放療后12例轉(zhuǎn)化成功，序貫手術(shù)切除，2年總生存率為66.7%，顯著優(yōu)于未手術(shù)切除的患者。放療在合并門靜脈癌栓的PLC患者中效果較突出，可實(shí)現(xiàn)CNLC IIIa期肝癌轉(zhuǎn)化治療，對(duì)于橋接移植的患者也可有效控制腫瘤進(jìn)展［27］；門靜脈癌栓對(duì)射線敏感，經(jīng)放射治療后門靜脈癌栓通常退縮甚至消失，為手術(shù)創(chuàng)造了條件。但在放療照射過程中對(duì)腫瘤周圍組織造成不可避免的損害及對(duì)呼吸運(yùn)動(dòng)的影響，一定程度上限制了其在轉(zhuǎn)化治療中的發(fā)展。

2.1.1.5 HCC多模式聯(lián)合治療 單一藥物或單一模式的治療方案在臨床實(shí)踐中表現(xiàn)出有限的ORR。近年來，為進(jìn)一步提高ORR，延長(zhǎng)總生存期，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，研究者們逐漸向多模式聯(lián)合治療方向轉(zhuǎn)變，并取得顯著成效。2021年一項(xiàng)38例TACE+侖伐替尼+PD-1單抗聯(lián)合治療中晚期不可切除肝癌的前瞻性研究，其結(jié)果顯示：ORR為84.2%，疾病控制率為94.7%，以影像為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化成功率為55.3%，實(shí)際的轉(zhuǎn)化切除率為52.6%。其中20例后續(xù)接受R0手術(shù)切除，術(shù)后病理報(bào)告6例完全病理緩解，1例明顯病理緩解，13例部分緩解［28］。另一項(xiàng)TACE聯(lián)合TKI及PD-1抑制劑治療不可切除肝癌的回顧性研究中，共納入22例患者，經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后ORR為81.8%，疾病控制率為90.9%。10例轉(zhuǎn)化治療成功患者開始治療至手術(shù)的中位時(shí)間為4.7個(gè)月，3例獲病理完全緩解［29］。

2.2 改善剩余肝體積和功能的治療

2.2.1 增加剩余肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR） FLR不足是外科學(xué)不可切除重要原因之一。對(duì)于這類患者，轉(zhuǎn)化治療的目的是由FLR不足轉(zhuǎn)化為FLR足夠，為序貫手術(shù)治療創(chuàng)造條件。關(guān)于各種促進(jìn)肝臟增生方法的選擇標(biāo)準(zhǔn)，尚無統(tǒng)一定論，多個(gè)中心均有各自成熟的方案和模式。

2.2.1.1 門靜脈栓塞術(shù)（portal vein embolization，PVE） PVE技術(shù)采用經(jīng)皮穿刺應(yīng)用鋼圈或a-氰基丙烯酸正丁酯（N-butyl a-cyanoacrylate，NBCA）膠等栓塞劑栓塞患側(cè)門靜脈，誘導(dǎo)健側(cè)肝臟組織代償性增生，其轉(zhuǎn)化成功率為60.0%～80.0%，并發(fā)癥發(fā)生率約10.0%～20.0%［30］。1986年，日本東京大學(xué)IMAMURA等［31］開創(chuàng)性地使用PVE阻斷腫瘤所在半肝的血流，使得患側(cè)肝萎縮，而健側(cè)肝組織代償性增大，顯著降低肝癌切除術(shù)后FLR不足而導(dǎo)致的肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)。雖然PVE技術(shù)成熟、創(chuàng)傷性小，但PVE術(shù)后剩余肝臟增生需要1個(gè)月左右等待。此外約15.0%的患者在此過程中出現(xiàn)了腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，還有5.0%的患者手術(shù)后仍不能達(dá)到足夠的殘肝體積，導(dǎo)致無法如期完成肝癌切除手術(shù)［32］。為克服上述PVE的缺陷，PVE與其他模式聯(lián)合方案應(yīng)運(yùn)而生，以提高成功率。PVE聯(lián)合TACE，既能促進(jìn)FLR增生，同時(shí)能夠更控制腫瘤進(jìn)展，提高腫瘤切除率，延長(zhǎng)5年生存期，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率［33］。PVE聯(lián)合肝靜脈栓塞（hepatic vein embolization，HVE）顯著誘導(dǎo)FLR增生（28.9%），優(yōu)于單獨(dú)PVE增生率（13.3%），3年存活率為45.1%［34］。

2.2.1.2 聯(lián)合肝實(shí)質(zhì)分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS） ALPPS通常可在1～2周內(nèi)誘導(dǎo)剩余肝臟增生率達(dá)47.0%～192.0%，所需時(shí)間短，增生率遠(yuǎn)高于PVE。2020年一項(xiàng)單中心ALPPS治療初期不可切除的原發(fā)性肝癌的回顧性研究顯示［35］，45例患者實(shí)施ALPPS后，第Ⅰ期手術(shù)使FLR增加56.8%，82%患者成功完成了第Ⅱ期手術(shù)，1年、3年總生存率分別為64.2%和60.2%。在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)（american society of clinical oncology，ASCO）年會(huì)上報(bào)道的全球首個(gè)對(duì)比PVE和ALPPS 的前瞻性RCT研究顯示，ALPPS組38例患者中有97.4%完成了肝切除，PVE組38例患者中僅65.8%完成手術(shù)，且ALPPS組正常肝臟增生速度明顯更高（P＜0.01）。在遠(yuǎn)期生存上，ALPPS組3年生存率為65.8%，PVE組3年生存率僅42.1%（P=0.036）［36］。雖然ALPPS能較短的時(shí)間內(nèi)顯著提高FLR增生率，但短時(shí)間內(nèi)實(shí)施兩次手術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高。術(shù)后膽漏發(fā)生率為20.0%～24.0%，術(shù)后感染發(fā)生率為20.0%～23.0%，術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率高達(dá)15.0%～22.0%［37］。

2.2.1.3 末梢門靜脈栓塞技術(shù)（terminal branches portal vein embolization，TBPVE） 鑒于ALPPS和PVE各有優(yōu)缺點(diǎn)，2016 年彭淑牖團(tuán)隊(duì)率先提出TBPVE并實(shí)施于FLR不足肝細(xì)胞癌患者，取得顯著效果。此項(xiàng)多中心、回顧性研究中顯示［38］，接受TBPVE 治療的150例HCC患者中，102例同期實(shí)施了TACE治療，最終53例患者接受了Ⅱ期根治性手術(shù)。聯(lián)合TACE組患者術(shù)后1年和3年的總體生存率分別為87.5%和65.0%，無病生存率分別為75.0%和42.1%；未進(jìn)行TACE組患者術(shù)后1年和3 年的總體生存率分別為85.2%和60.0%，無病生存率分別為 62.0%和25.7%；前者3年總體生存率、1年和3年的無病生存率均優(yōu)于后者（P＜0.05）。即使TBPVE聯(lián)合TACE后不再進(jìn)行手術(shù)的患者，1年和3年的總體生存率較高，分別為80.1%和53.7%。TBPVE可在短期內(nèi)迅速、安全促進(jìn)FLR 增生，表明其可作為ALPPS和PVE之外的一種新的促進(jìn)FLR增生的方法。

2.2.2 改善肝臟功能和抗病毒治療 肝功能異常同樣也會(huì)影響手術(shù)順利開展。對(duì)肝功能異常者病因治療的同時(shí)，應(yīng)給予護(hù)肝、抗炎、降酶的治療措施。肝癌切除術(shù)前2 h及術(shù)后1周靜脈滴注腺苷蛋氨酸，可以減少肝切除術(shù)中的缺血再灌注損傷，并有效促進(jìn)術(shù)后肝酶恢復(fù)［39］。病毒性肝炎是PLC的主要病因，PLC患者中50.0%～80.0%有乙型肝炎感染病史。肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)（2021版）中指出［10］，HBV相關(guān)PLC患者術(shù)前若HBVDNA陽性，無論肝功能相關(guān)指標(biāo)是否正常，建議先予抗病毒及保肝治療。對(duì)于HBV相關(guān)的HCC患者，肝癌轉(zhuǎn)化術(shù)后建議長(zhǎng)期口服抗病毒藥物。對(duì)于HCV相關(guān)PLC患者，應(yīng)檢測(cè)HCV RNA，如HCV RNA 陽性，根據(jù)最新相關(guān)指南進(jìn)行抗病毒治療，若為陰性，在轉(zhuǎn)化過程中密切檢測(cè)HCV RNA，轉(zhuǎn)化術(shù)后常規(guī)監(jiān)測(cè)HCV RNA。

3 轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除時(shí)機(jī)的選擇

轉(zhuǎn)化后序貫手術(shù)切除是轉(zhuǎn)化治療的目的，也是患者獲得長(zhǎng)期生存的主要方法。對(duì)于轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇應(yīng)從以下兩點(diǎn)考慮：（1）根據(jù)腫瘤學(xué)反應(yīng)選擇手術(shù)時(shí)機(jī)：目前多數(shù)專家學(xué)者認(rèn)為，因外科學(xué)原因不能行手術(shù)治療的HCC患者，經(jīng)轉(zhuǎn)化治療，一旦達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)盡早實(shí)施手術(shù)治療。同時(shí)，HCC緩解程度與術(shù)后長(zhǎng)期生存和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。因此，對(duì)于技術(shù)上可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期HCC患者，轉(zhuǎn)化切除的重要條件是獲得腫瘤縮小或降期，或者至少保持病灶穩(wěn)定3～4個(gè)月［10］。（2）根據(jù)手術(shù)安全性選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)：因術(shù)前轉(zhuǎn)化治療方法不同，序貫手術(shù)時(shí)機(jī)也有所不同。貝伐珠單抗的半衰期較長(zhǎng)（約為20 d），因此術(shù)前需停藥至少4周［40］；而且其抗VEGF效應(yīng)導(dǎo)致傷口愈合時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通常為周期性給藥，有研究表明，肝癌轉(zhuǎn)化或新輔助治療后，手術(shù)在最后用藥周期結(jié)束后的2～4周內(nèi)進(jìn)行。目前肝癌轉(zhuǎn)化共識(shí)建議，肝切除術(shù)前需要停用小分子TKI類藥物1～2周以上；PD-1抑制劑應(yīng)停藥2～4周以上，貝伐珠單抗應(yīng)停藥6周以上；如果行TACE或放療，手術(shù)需在末次治療4周后進(jìn)行［10］。

4 轉(zhuǎn)化手術(shù)后的輔助治療

轉(zhuǎn)化治療后完成肝癌根治性手術(shù)是轉(zhuǎn)化治療的重要階段，并不意味著抗腫瘤治療的結(jié)束。HCC患者術(shù)后5年內(nèi)仍有40.0%～70.0%的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此對(duì)于轉(zhuǎn)化序貫手術(shù)成功的患者，術(shù)后輔助治療仍然是不可或缺的部分。但國(guó)內(nèi)外對(duì)術(shù)后輔助治療方案的選擇，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。輔助治療應(yīng)持續(xù)的時(shí)間：建議術(shù)后輔助治療應(yīng)持續(xù)時(shí)間＞6個(gè)月。對(duì)病理學(xué)完全緩解的患者，可以采用更簡(jiǎn)短的術(shù)后輔助治療。輔助治療期間應(yīng)隨訪1次/3個(gè)月，如果連續(xù)2次影像學(xué)檢查無腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤標(biāo)志物（AFP，PIVKAⅡ）連續(xù) 3個(gè)月正常且無上升趨勢(shì)，可考慮停藥。

5 結(jié)語

近年來，HCC的轉(zhuǎn)化治療取得了顯著進(jìn)步，尤其分子靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，為中晚期肝癌患者帶來了福音。轉(zhuǎn)化治療使原本不可切除的PLC患者獲得根治性切除的機(jī)會(huì)，提高了中晚期PLC患者的長(zhǎng)期生存及預(yù)后。未來，對(duì)轉(zhuǎn)化治療的研究將更多地集中在科學(xué)設(shè)計(jì)的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步研究轉(zhuǎn)化治療中的一些難點(diǎn)問題。