病毒性胰腺炎研究進(jìn)展

于先強(qiáng) 童智慧 李維勤

1青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院心臟中心，青島 266034；2東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210002

【提要】 病毒感染是急性胰腺炎罕見(jiàn)的病因，常常被臨床醫(yī)師忽視，并造成嚴(yán)重的后果。關(guān)于病毒性胰腺炎的報(bào)道很少，其中大多數(shù)以病例報(bào)告的形式。本文對(duì)病毒性胰腺炎的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以增進(jìn)臨床和科研工作者對(duì)該病因的了解。

AP是臨床常見(jiàn)的急性腹部疾病，膽石、三酰甘油、乙醇等因素均可引起胰腺腺泡細(xì)胞中胰蛋白酶的活化，進(jìn)而誘發(fā)AP[1-2]。AP總體臨床死亡率接近10%，其中30%以上來(lái)自SAP[3]。由病毒感染直接誘發(fā)的AP在臨床中相對(duì)少見(jiàn)，因而很容易被忽視或混淆。目前大多數(shù)有關(guān)病毒性胰腺炎都是以病例報(bào)告的形式報(bào)道，因此有必要探討其發(fā)病機(jī)制。尤其在COVID-19暴發(fā)期間，應(yīng)進(jìn)一步探索并闡明病毒性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

一、診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照修訂的亞特蘭大分級(jí)和分類(lèi)系統(tǒng)[4]，按照臨床表現(xiàn)和預(yù)后不同，AP可分為輕癥、中度重癥和重癥。AP診斷需滿足以下3個(gè)條件中至少2個(gè)：腹痛(持續(xù)發(fā)作以嚴(yán)重的上腹痛為主，通常放射至背部)；血清脂肪酶(或淀粉酶)活性至少是正常上限的3倍；增強(qiáng)CT或MRI或經(jīng)腹部超聲檢查發(fā)現(xiàn)AP的特征性表現(xiàn)。病毒性胰腺炎的診斷主要基于尸體解剖或活檢時(shí)在胰腺組織中發(fā)現(xiàn)病毒，并排除任何其他病因引起的AP。需要注意的是，病毒性胰腺炎不能僅僅通過(guò)實(shí)驗(yàn)室病因?qū)W證據(jù)來(lái)證實(shí)。

二、病毒病原體及發(fā)病機(jī)制

目前已知的病毒性胰腺炎的病原體主要包括腮腺炎病毒、EB病毒、肝炎病毒、柯薩奇病毒、埃可病毒、巨細(xì)胞病毒、流行性出血熱病毒、麻疹病毒、艾滋病病毒等[5]。另外，隨著新型冠狀病毒肺炎(novel corona virus disease 2019, COVID-19)大流行的持續(xù)，越來(lái)越多的證據(jù)表明新型冠狀病毒可以直接誘發(fā)AP[6-9]，即新型冠狀病毒性胰腺炎(novel coronavirus pancreatitis, NCP)。

以新型冠狀病毒為例，當(dāng)病毒感染腺泡細(xì)胞時(shí)，通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)的作用介導(dǎo)病毒向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移[10]，以某種方式阻止細(xì)胞發(fā)揮胞吐作用，從而迫使酶原顆粒(含有消化酶)保留在細(xì)胞中。酶原顆粒與腺泡細(xì)胞內(nèi)的溶酶體結(jié)合，形成含有消化酶和溶酶體酶混合物的濃縮或自噬液泡。溶酶體酶組織蛋白酶B(lysosomal enzyme cathepsin B)可以激活胰蛋白酶原向胰蛋白酶的轉(zhuǎn)化。最后，積累在細(xì)胞內(nèi)的胰蛋白酶通過(guò)級(jí)聯(lián)作用誘發(fā)自身消化損傷[11-12]。這類(lèi)似于2003年爆發(fā)SARS疫情時(shí)冠狀病毒進(jìn)入腺泡細(xì)胞的過(guò)程，ACE2受體可能是介導(dǎo)大多數(shù)病毒感染腺泡細(xì)胞破壞的關(guān)鍵因素[13]。

目前尚不確定是否所有病毒性胰腺炎的發(fā)生都是由ACE2介導(dǎo)的細(xì)胞損傷引起。然而冠狀病毒入侵細(xì)胞的方式為探索病毒損傷提供了參考和可能性。此外，在AP體外模型中，已經(jīng)觀察到ACE2-血管緊張素-(1-7)-Mas軸(ACE2-angiotensin-(1-7)- Mas axis)可預(yù)防AP[14]。從這個(gè)角度來(lái)看，ACE2在AP的發(fā)生和發(fā)展中所起的特定作用仍需進(jìn)一步明確。

三、臨床特征

目前由不同類(lèi)型肝炎病毒感染引起的病毒性胰腺炎占報(bào)道病例的最大比例，約為1/3。其次是柯薩奇病毒和埃可病毒。腹痛是幾乎所有病毒性胰腺炎的主要臨床表現(xiàn)，并伴有淀粉酶或脂肪酶的升高。另外，未見(jiàn)病毒性胰腺炎罕見(jiàn)臨床表現(xiàn)的報(bào)道[5]。需要強(qiáng)調(diào)的是部分報(bào)道關(guān)于病毒性胰腺炎的診斷并非基于從胰腺組織中分離出病毒，僅僅是基于排除其他原因的實(shí)驗(yàn)室病毒檢查。這意味著這些病例報(bào)道存在假陽(yáng)性可能或者說(shuō)并非真正意義的病毒性胰腺炎。

四、治療與控制

即使不能根除病毒，抗病毒治療依然是病毒性胰腺炎的必要治療手段。病毒性胰腺炎的治療應(yīng)參考最新版本的臨床治療指南[15]，選擇個(gè)體化的治療計(jì)劃，包括藥物治療、液體復(fù)蘇、營(yíng)養(yǎng)支持、抗生素使用、疼痛管理、并發(fā)癥處理、病因治療等。特別是需要進(jìn)行病毒特異性治療。另外，ACE2可能是臨床上治療病毒性胰腺炎的新靶點(diǎn)[16]。

一旦確診為病毒性胰腺炎，應(yīng)盡快采取檢疫措施和相關(guān)保護(hù)措施，以防止?jié)撛诘牟《緜鞑ァＥR床醫(yī)師應(yīng)了解病毒的特征和感染源，并確定病毒感染的主要器官，以便及時(shí)做出臨床決策。

此外，臨床醫(yī)師需區(qū)分AP合并病毒感染(acute pancreatitis combined with virus infection)和病毒性胰腺炎這兩個(gè)不同的概念。尤其在新冠疫情大流行的背景下對(duì)AP患者的治療需要這樣的考慮。AP合并病毒感染意味著兩種疾病的發(fā)生在時(shí)間上重疊，但不是因果關(guān)系。而病毒性胰腺炎則表明AP是由病毒感染誘發(fā)的。因此，做出正確的臨床判斷以區(qū)分它們之間的差異極為必要。

綜上所述，病毒感染在臨床上是AP罕見(jiàn)的病因，臨床醫(yī)師很容易漏診或誤診，不僅延誤了患者的病情，而且還容易導(dǎo)致潛在的病毒感染擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。尤其在當(dāng)前COVID-19大流行的背景下，確實(shí)需要足夠的警惕和關(guān)注。

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