自身免疫性胃炎的研究進展

楊格日樂，李艷梅，趙麗萍

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010059；2.內蒙古醫科大學附屬醫院消化內科；3.呼和浩特市第一醫院消化內科）

自身免疫性胃炎又稱A型胃炎，診斷主要依靠胃鏡下組織病理學表現胃底、胃體萎縮而胃竇不受累，血清學標志物抗內因子抗體及抗壁細胞抗體陽性。其是由自身免疫介導的CD4+T細胞和自身抗體對胃壁細胞的破壞所致。AIG在早期沒有特征性癥狀，大多數患者以消化不良及貧血為首發癥狀，多數并發維生素B12或鐵缺乏，部分患者可發展為胃癌，以腺癌和神經內分泌腫瘤多見。雖然AIG和幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染經常重疊，但Hp導致AIG的作用機制尚未明確。

1 流行病學

AIG是一種自身免疫功能異常所致的慢性疾病，在臨床上早期無明顯特異性癥狀和體征，診斷依靠內鏡下活檢及血清學標志物。目前發病率尚不明確，一般認為在女性和老年人中更為常見。Irene等[1]研究報道，西方國家AIG的發病率和臨床影響不斷上升，在一般人群中，其發病率在2%~5%之間。Toh[2]報道AIG發病率在普通人群中可高達8%。Calcaterra等[3]報道AIG的患病率與年齡有關，從30歲的2.5%增加到80歲的12%，但在很大程度上受到流行病學背景、共患病和病人選擇的影響。Neumann等[4]提出，AIG過去報道與北歐血統有關。隨后有研究表明，在美國非裔美國人和西班牙裔婦女的惡性貧血發病率較高，這些族裔群體的發病年齡也較早。目前尚無關于AIG在不同國家一般人群中流行病學及發病率的可靠資料[5]。國內北京大學第三醫院消化內科團隊進行了一項歷時8年的研究，門診胃鏡AIG年檢出率可達0.9%，平均年齡（60.6±12.3）歲，以女性為主[6]。近年國內報道AIG的數量較前有所增加，但仍無大規模流行病學調查。此外，Anderson等[7]的一項調查表明，由于現代衛生設施的改善導致的胃內微生物失調可能會導致AIG的風險相對增加。

2 組織病理學發病機制

2.1 AIG病理學特征

AIG的病理學發病機制仍不十分清楚。目前認為AIG是宿主相關因素（遺傳易感性）與環境因素（內源性和外源性）之間復雜相互作用的結果。在組織學上，AIG的特征為胃底、胃體萎縮而胃竇不受累。悉尼系統[8]將其定義為假幽門腺化生或腸上皮化生取代泌酸腺。目前[9]認為組織損傷是由于致敏的CD4+T淋巴細胞對H+/K+ATP酶質子泵α和β亞基的選擇性靶向攻擊，導致壁細胞被破壞，泌酸黏膜被假幽門腺化生或腸上皮化生所取代，因此泌酸功能下降。在疾病的晚期，胃體的黏膜完全被萎縮和化生上皮所取代，沒有剩余的泌酸腺，因此，胃酸可能是完全缺乏的，并引起胃泌素水平反饋性升高[1]。長期的后續研究表明，早期的AIG組織病理學表現沒有明顯變化，在沒有Hp感染的情況下，胃竇黏膜上皮基本沒有炎癥，可以正常或表現為胃小凹增生（“反應性胃病”），這可能與高胃泌素血癥的作用有關。隨著泌酸黏膜逐漸萎縮，胃底、胃體黏膜變得不規則扁平，泌酸腺的不均勻減少引起嚴重的假息肉樣外觀[10]。武鴻美等[11]報道了廣東省人民醫院2018-01~2019-03診斷的14例自身免疫性胃炎，女性12例，平均年齡（55±19）歲，其中伴有不同程度腸上皮化生（8/14）、假幽門腺化生（13/14）、胃小凹增生（9/14）及胰腺腺泡化生（3/14），同時伴有以上所有形態學改變的共3例。

Irene等[1]將AIG泌酸黏膜的獨特組織學病理特征分為4個基本的、有時是重疊的階段：（1）最早的階段表現為漿細胞和淋巴細胞的不均勻浸潤，自上而下浸潤固有層，偶見嗜酸性粒細胞、罕見中性粒細胞。腺上皮內單核細胞浸潤，泌酸腺小片狀破壞；（2）隨著疾病的進展，淋巴細胞和漿細胞在固有層形成致密的浸潤，可見腺體明顯萎縮；（3）可出現腸上皮化生和（或）假幽門腺化生；（4）晚期出現胃泌酸腺的明顯減少或完全缺失（胃泌酸黏膜萎縮），固有層被纖維化所取代（“胃酸黏膜荒漠化”），同時出現假幽門腺化生和腸上皮化生。

2.2 AIG與嗜鉻細胞

晚期AIG相關的胃酸缺乏刺激胃竇G細胞持續分泌胃泌素，由此產生的高胃泌素血癥觸發嗜鉻（enterochromaffin-like，ECL）細胞增殖。最早的病變是線性ECL細胞增生，表現為腺頸區域5個相鄰的表達嗜鉻粒蛋白A的ECL細胞。在晚期AIG中，ECL細胞可能增生發展為內分泌腫瘤。ECL細胞增生也可由長期服用質子泵抑制劑（PPIs）引起的高胃泌素血癥發展而來，盡管PPIs的使用與胃神經內分泌腫瘤（gastric neuroendocrine tumors，G-NETs）無關[12]。

2.3 AIG合并Hp感染

有文獻報道AIG合并Hp感染并不少見。張賀軍等[13]報道AIG合并Hp感染率為19.3%，但Hp對AIG的作用機制仍不十分清楚。某研究提出，Hp感染可促進T細胞依賴的B細胞過度生長，導致胃MALT淋巴瘤或觸發細胞毒性T細胞的異常激活，從而可能導致AIG。然而，也有報道Hp感染對AIG發展存在抑制作用，這意味著根除Hp不僅可以加速AIG的發展，而且還可以加速與AIG相關的其他自身免疫性疾病的發展[14]。另外，健康的個體可能有H+/K+ATP酶自身反應性CD4+veT細胞，這些細胞逃避了胸腺的陰性選擇。鑒于特定的HLA背景（即HLA-DR2/HLA-DR4或HLA-DR4/HLA-DR5），Hp感染可能會使CD4+ve CD25+ve調節性T細胞消失，而CD4+ve CD25+ve調節性T細胞通常會抑制自身抗原呈遞樹突狀細胞的激活，從而導致AIG[15]。

3 臨床特點

AIG的癥狀在疾病進程中會有所不同。Kalkan等[16]報道在165例AIG患者中有46%的患者出現腹脹、上腹痛、惡心等胃腸道癥狀。此外，由于壁細胞及內因子缺失，會引起一系列由于血清鐵缺乏及維生素B12減少的癥狀。胃酸缺乏本身會導致諸如胃排空延遲、小腸（和胃）細菌過度生長以及胃腸道感染（例如艱難梭菌結腸炎）增加等癥狀。某國外研究AIG患者胃動力檢查顯示，5.8%存在胃輕癱。部分AIG患者存在胃排空延遲，進而導致上消化道癥狀。并且有研究發現不同年齡的AIG患者臨床表現也有所不同。

3.1 AIG與血清鐵、維生素B12缺乏

AIG是一種慢性自身免疫性炎性疾病，破壞胃底和胃體壁細胞，導致胃酸分泌減少，胃酸缺乏影響鐵的吸收，導致缺鐵性貧血。并且由于胃酸分泌減少，胃pH值升高，抗壞血酸（維生素C）被破壞，進一步影響鐵的攝取；另一方面，營養鐵（鐵和亞鐵）通常與蛋白質結合，需要胃酸協助釋放才能攝取。部分患者可檢出抗內因子抗體，內因子缺乏影響維生素B12的吸收導致惡性貧血。Kulnigg等[17]研究表明，缺鐵性貧血在AIG患者中較惡性貧血發生率更高，且先于維生素B12缺乏之前。因此，對于缺鐵性貧血口服鐵療法無效者，應警惕是否存在AIG。

AIG患者維生素B12的缺乏不僅是由于壁細胞被破壞時內因子的缺失，且與胃酸的減少有關。惡性貧血在AIG患者中出現較晚，且主要出現在老年患者中，可能是隨著年齡的增長，維生素B12的吸收減少所致。除血液系統癥狀外，伴有維生素B12缺乏癥的AIG患者還會有胃腸道和神經系統疾病的癥狀，如吸收不良、腹瀉、舌炎、肢體麻木、共濟失調及健忘、焦慮、抑郁等精神障礙，脊髓亞急性聯合變性[18，19]也是較常見的表現之一。

3.2 自主神經功能障礙引起的胃排空延遲癥狀

大多數AIG患者有自主神經功能障礙，與胃排空延遲有密切關系。迷走神經對胃動力有重要影響，胃排空（gastric emptying，GE）受迷走神經和內臟通路的調節，并通過腸神經系統進行內在神經支配。Carabotti、Kalkan[20，21]進行了一項納入75名AIG患者[50名女性，平均年齡（56.73±11.77）]的研究，62例患者患有自主神經功能障礙，自主神經功能異常患者的平均胃排空中位時間（GET1/2）明顯長于自主神經試驗結果正常的患者。隨著自主神經功能障礙的嚴重程度的增加，胃排空延遲的嚴重程度也會增加。本研究的結果顯示，大多數AIG患者都有自主神經功能障礙。胃癱基本癥狀指標在預測自主神經功能和胃排空延遲方面都有很高的敏感性和特異性。

Kalkan等[21]對165例確診為AIG的患者（106名女性）進行了分析，另納入65例功能性消化不良患者作為對照組，所有患者均接受了一項標準的閃爍胃排空試驗。胃排空中位T1/2時間AIG患者127.43 min（最小-最大50~953 min），功能性消化不良患者81 min（最小~最大21~121.6 min）（P＜0.001），前后兩者2 h保留率為63.8%比20.2%（P＜0.001）。以上研究表明對于AIG的患者，胃排空一般會延遲。在多因素分析中，影響GET1/2的參數為血清胃泌素水平、慢性炎癥、胃黏膜萎縮程度。這一新發現可能對臨床醫生在AIG的評估和早期治療有一定價值。

3.3 不同年齡AIG患者

3.3.1 老年組與青年組 Kalkan等[22]將355例自身免疫性胃炎患者分為兩組：65歲及以上[n=119，平均年齡（69.47±5.027歲）]，65歲以下[n=236，平均年齡（45.79±10.51歲）]，報道了與AIG相關的臨床癥狀和實驗室檢查：青年組中，上消化道癥狀是就診的主要原因，且抗Hp IgG和抗壁細胞抗體陽性在年輕患者中更常見。老年組AIG患者往往鐵和/或維生素B12缺乏更為嚴重，多重自身免疫性綜合征、胃排空延遲、血清胃泌素和色甘肽A水平較青年組明顯升高。因此，老年AIG患者更有可能出現鐵和/或維生素B12缺乏，有更多并發自身免疫性疾病和胃排空延遲的可能。

3.3.2 兒童和青少年AIG患者Alix等[23]進行了一項研究，選取了402例兒童和青少年（210例男孩和192例女孩），評估1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）兒童和青少年抗H+/K+腺苷三磷酸酶（adenosine triphosphatase，ATPase）自身抗體（autoantibody，AAB）的陽性率和AIG的癥狀。其中2例患者，1例13歲女孩和1例11歲男孩經電子胃鏡及實驗室檢查診斷為AIG。兩者均顯示出高水平的抗H+/K+ATPase AAB和萎縮性胃炎。對缺鐵、貧血、上腹部痛、自身免疫性甲狀腺炎或15歲以上的患者應行抗H+/K+ATPase AAB的篩查。如果AAB在這些不同的情況下呈陽性，則提示應行電子胃鏡檢查以證實AIG的診斷，并監測潛在的胃發育不良，避免成年期AIG加重。

4 胃鏡下表現

胃鏡下表現在AIG早期診斷中存在一定局限，隨著病情進展胃鏡下表現逐漸出現一定特征。日本一項研究[24]共納入2010-01~2016-10在11家醫療機構的245例AIG患者，對其臨床和內鏡表現進行評估，平均年齡為（67.2歲±11.4）歲，63.7%的參與者是女性。在245例病例中，對222例患者的內鏡表現進行了評估。以胃體為主的晚期萎縮是最常見的內鏡下表現。關于萎縮程度，最常見的是O-p型（或O-4型）。少數患者表現出輕度的萎縮（O1，O2或O3型）。在70例患者中發現殘余泌酸黏膜。這一研究根據AIG患者的內鏡下表現分為5種類型：平坦型（具有各種形狀）、假息肉型、島狀型（扁平、橫向擴展）、廣泛型和顆粒型，其中平坦型最為常見。

5 AIG的診斷

診斷AIG的金標準是胃鏡檢查，取活檢觀察病理是否具有典型的組織病理學表現。從臨床角度看，AIG可以通過以下方法診斷：（1）組織學（胃鏡下活檢取樣觀察）；（2）特異性自身抗體檢測（抗壁細胞和抗內因子抗體）；（3）胃黏膜功能血清學：胃蛋白酶原I／Ⅱ（PGⅠ/PGⅡ）、胃泌素17[1]。在AIG中，典型的血清學特征包括抗內因子和抗壁細胞的自身抗體陽性；胃pH升高導致胃竇G細胞增生和高胃泌素血癥，抗壁細胞抗體水平和高胃泌素血癥與泌酸黏膜炎癥參與顯著相關；泌酸腺的主細胞和頸黏液細胞的丟失導致血清PGⅠ的逐漸下降，而胃竇正常分泌維持的PGⅡ水平沒有顯著變化，這導致了AIG（高胃泌素血癥和PGⅠ/PGⅡ降低）的典型血清學特征：維生素B12缺乏、缺鐵性貧血或巨幼紅細胞性貧血。血清胃促生長素（ghrelin）被報道可有效預測胃體萎縮性胃炎。Checchi等[25]納入233例AIG患者研究顯示，低水平ghrelin與重度胃體萎縮顯著相關，ROC曲線分析表明，當血清ghrelin界值設定為188 pmol／L時，與檢測胃體萎縮相關的敏感性和特異性最高（達97.3%和100.0%），優于胃泌素、抗壁細胞抗體和PGⅠ/PGⅡ檢測。血清ghrelin水平敏感性、特異性高且為非侵襲性，可作為篩選胃體萎縮性胃炎高危患者的指標，但仍需要大規模臨床試驗的驗證。

Furuta[26]發現AIG患者常常被誤診為根除Hp難治性患者，可能是因為AIG的胃酸缺乏使除Hp以外的尿素酶陽性細菌在胃中定居，從而導致13CUBT（碳13呼氣試驗）陽性結果。在基于13C-UBT的兩次或多次根除Hp失敗的患者中，AIG的發生率相對較高。

6 AIG與其他相關疾病

6.1 AIG與自身免疫性疾病

在其他自身免疫性疾病患者中，如1型糖尿病、甲狀腺疾病和原發性膽汁性膽管炎等，AIG患病率增加了3~5倍[27]。約1/4的AIG患者常伴有自身免疫性疾病，以自身免疫性甲狀腺炎最常見，超過50%的AIG患者抗甲狀腺過氧化酶抗體（TPO）陽性。Kalkan等[28]調查了320例AIG患者自身免疫性甲狀腺疾病的發生率和危險因素，并報告53%的AIG患者有相關的甲狀腺疾病。自身免疫性甲狀腺炎合并其他自身免疫性疾病被稱為3型自身免疫性多內分泌綜合征（APS），與AIG并發被稱為3B型。在這種情況下，多自身免疫被定義為在一個患者[29]中存在多個自身免疫性疾病，當3種或更多種自身免疫性疾病共存時，這種情況被稱為多重自身免疫性綜合征[30]。34.4%的自身免疫性疾病患者存在多重自身免疫，而這些患者中自身免疫性甲狀腺疾病和干燥綜合征是較常見的疾病。與多種自身免疫顯著相關的因素是女性和家族性易感因素[29]。

Calcaterral[31]報道了自身免疫性甲狀腺病和AIG在青年臨床無癥狀患者中的關聯。患有自身免疫性甲狀腺病的患者與一般人群相比，AIG的患病率更高。研究表明AIG患者患自身免疫性甲狀腺疾病的危險因素有：女性、抗壁細胞抗體陽性和胃黏膜化生和（或）萎縮。這兩種疾病的遺傳易感性已經被證實，它們的發病率在同卵雙胞胎和一級親屬中更高[22]。查奇等調查了2274例甲狀腺炎患者的抗壁細胞抗體，發現26.3%的患者抗壁細胞抗體陽性，結論是兩種疾病可能存在一個共同的表位，由抗壁細胞抗體和TPO抗原共享。由于AIG常與其他自身免疫性疾病相關，因此在存在自身免疫性甲狀腺炎（橋本氏病）的情況下，諸如疲勞等癥狀也可能是由于甲狀腺功能低下引起的。因此，應該對剛診斷為AIG的患者進行甲狀腺疾病篩查。

AIG患者還可繼發其他自身免疫性疾病，如Ⅰ型糖尿病、自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolyticanemia，AIHA）和系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythmatosus，SLE）等。更罕見的是，發現1型糖尿病或Addison病，如果在治療后癥狀仍未緩解，則應予以考慮。武鴻美等[11]收集了14例AIG患者，其中4例合并其他自身免疫性疾病（橋本氏甲狀腺炎2例、類風濕關節炎2例），均為女性。多因素分析表明，AIG患者合并自身免疫性疾病的風險增加與血清胃泌素水平、血清嗜鉻粒蛋白A水平和ECL細胞增生有關。可以通過血清胃泌素和血清嗜鉻粒蛋白A水平來評估AIG患者是否存在多自身免疫疾病[28]。

6.2 AIG與胃腫瘤（腺癌及神經內分泌腫瘤）

一些研究表明，在AIG患者中發生胃癌和胃神經內分泌腫瘤的風險增加，發生率為1%~3%。在一項研究中，257例患有惡性貧血的AIG患者中有15例（5.8%）患有胃癌，這可能是本研究之前日本報道的最高發病率[24]。意大利學者研究表明，在晚期病例中，泌酸黏膜被萎縮（和化生）黏膜所取代，可發展為胃神經內分泌腫瘤和/或腺癌，但沒有可靠的生物標志物可用于識別胃腫瘤發生風險較高的患者[1]。

胃神經內分泌腫瘤（G-NENs）分4型，1型是由AIG導致的（占70%~80%）。AIG或惡性貧血的患者中有4%是由ECL細胞增生或異型增生演變成腫瘤。1型G-NENs也是AIG具有代表性的相關胃病變之一。據報道1型G-NENs在AIG中的患病率為5.2%~11%。在美國進行的組織學調查顯示1型G-NENs患病率為9.97%，中國的研究報告患病率為4.37%[24]。AIG患者的G-NENS通常體積較小（＜1 cm），中位直徑5 mm，常表現為胃底、胃體息肉樣改變，65%為多發且復發率高，有絲分裂指數低，多為G1級，無惡變可能，＞1 cm的G-NENs易轉移，轉移率約為7.6%~12%。

在轉基因小鼠模型中已經證明，在某些條件下胃酸腺的祖細胞可能會產生一個細胞群，特征是原生壁細胞標記物（即H+/K+ATP酶）表達的丟失、神經內分泌抗原（嗜鉻粒蛋白A）的新表達，以及電鏡下與腸內分泌細胞一致的表型。這些發現可能表明了與AIG相關的神經內分泌腫瘤的新發生機制。與AIG相關的1型神經內分泌腫瘤占了來自ECL細胞的所有胃腫瘤的70%～80%。Ⅰ型神經內分泌腫瘤與惡性貧血顯著相關：在4000例瑞典惡性貧血患者中，患AIG相關的1型神經內分泌腫瘤的風險要高出13倍[32]。

6.3 AIG與非酒精性脂肪性肝炎

Kawanaka等[33]回顧性分析2013-01～2016-01共計177例慢性肝病患者，其中33例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，6例（19.4%）被診斷為AIG。其余為144例為丙型肝炎、乙型肝炎、自身免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、脂肪肝和酒精性疾病患者，其中4例（2.8%）被診斷為AIG。AIG在NASH患者中的發生率高于其他慢性肝病患者。在AIG中，胃壁或腸的屏障受損是胃酸水平下降的原因，這改變了腸腔內細菌菌群導致腸漏綜合征，從而促使內毒素進入門靜脈，最終導致NASH[34]。

在目前的研究中，與未患NASH的AIG患者相比，患有NASH的患者年齡較大，鐵蛋白水平較低。因此，可以通過測定胃泌素和鐵蛋白水平來篩查NASH患者的AIG。AIG在NASH患者中很常見，日本NASH患病率的迅速增加可能導致AIG發病率增加。

7 治療與預后

目前AIG尚無有效根治方法，治療主要是針對并發的貧血及神經癥狀予以替代治療。早期維生素B12替代治療可改善巨幼細胞貧血及神經系統癥狀。對隱性惡性貧血患者亦應定期給予維生素B12替代治療，以預防惡性貧血以及神經系統病變。維生素B12替代治療通常先大劑量補充后維持治療，同時可以加用中成藥物，如胃復春、摩羅丹、羔羊胃B12膠囊等，中西醫結合治療對于改善胃黏膜病理狀況有一定療效[35，36]。糖皮質激素可通過胃黏膜再生改善AIG病情，但停藥后易復發。有研究報道骨髓移植有望成為根治AIG的方法，但目前尚無定論。

AIG患者的長期預后各不相同，應長期隨訪加強內鏡監測。雖然AIG被認為可能是一種癌前病變，但與AIG相關的實際胃癌風險仍有爭議。AIG發展為胃癌的重要危險因素包括胃黏膜萎縮的嚴重程度和疾病的發展。

8 結語

雖然AIG臨床較少見，但逐漸被國內外研究人員所關注。由于臨床癥狀不典型，易漏診、誤診，早診早治對于AIG患者的預后及生活質量具有重大意義。AIG易合并其他自身免疫性疾病，有發展為惡性腫瘤或神經內分泌腫瘤的趨勢。因此加強長期胃鏡隨訪至關重要。當出現多系統癥狀時，可以采用多學科診療模式，加強與病理科、風濕免疫科、血液科、腫瘤內科、神經內科等相關科室溝通，對進一步明確診斷及治療有重要意義。