醒腦靜聯合納洛酮治療阿片類藥物中毒45例臨床觀察

趙玲琳，薛慧

作者單位：1青海省人民醫院急診內科，青海 西寧 810000；2西寧市第二人民醫院臨床藥學室，青海 西寧 810000

阿片類藥物中毒是臨床常見的一種急癥，病人普遍存在呼吸抑制、昏迷、休克等癥狀，如果治療不及時或者方法不恰當，病人的致殘率、病死率會明顯增加，臨床治療的有效性、安全性、及時性是目前臨床高度關注的熱點。納洛酮是當前臨床治療阿片類藥物中毒的常用藥物，但是單純的納洛酮治療效果一般，具有一定的局限性，部分病人在使用納洛酮治療后，會出現惡心嘔吐、心動過速、煩躁不安等不良反應［1］，有報道稱少數病人在納洛酮治療過程中會因痛覺的恢復增加神經興奮性，升高血壓，加快心率，可出現心肌梗死、心律失常與肺水腫，甚至心室顫動等嚴重的不良反應［2］，所以臨床上對于合并高血壓、心臟病的阿片藥物中毒病人，納洛酮的使用應慎重并有一定的局限性［3］。有臨床研究顯示，在治療急性酒精中毒、鎮靜催眠藥中毒及急性一氧化碳中毒病人中納洛酮聯合醒腦靜治療比單一使用納洛酮治療效果更好，在促進病人意識恢復，縮短蘇醒時間及呼吸功能恢復方面具有明顯的臨床療效［4-6］。鑒于以上研究背景，本研究擬對90例阿片類藥物中毒病人相關臨床資料及治療效果的對比與分析，旨在為臨床治療阿片類藥物中毒病人提高療效及優化治療方案提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料觀察對象為從2017年1月至2020年12月收住本院急診科的符合納入排除標準的明確診斷阿片類藥物中毒病人。根據隨機數字表法分為對照組和觀察組，兩組的樣本量（雙側α=0.05，把握度1-β為90%），利用PASS 15軟件計算最終納入對照組和觀察組研究對象各45例。臨床表現有不同程度意識障礙、針尖樣瞳孔和呼吸抑制三大特征；體檢發現病人手背及肘靜脈有反復靜脈注射痕跡也是診斷的重要根據。納入標準：①均滿足上述診斷標準者。②病人有明確使用阿片類藥物史（吸入、口服、皮下、直腸、皮膚、肌內注射或靜脈注射）。③近親屬于研究前均知情，并對“知情同意書”閱讀簽字。④年齡大于18周歲者。排除標準：①合并心衰，肝、腎功能嚴重不全者。②哺乳期、妊娠期的女性。③與阿片類藥物同時或前后服用過其他鎮靜催眠、鎮痛、精神、麻醉類等其他藥物。④與阿片類藥物同時或前后有飲酒者。⑤研究前接受過相關治療者。⑥配合度、依從性較差者。⑦送達醫院時已死亡病人。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，所有病人或其近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2 方法根據病人入院時癥狀、生命體征并結合評估格拉斯哥昏迷指數評分（GCS）［7］，將病人分為輕度、中度和重度中毒。輕度中毒：GCS評分12~14分，雙側瞳孔縮小，呼吸頻率每分鐘約8~12次，皮膚溫暖無大汗；中度中毒：GCS評分9~11分，雙側瞳孔縮小直徑約1~1.5 mm，呼吸頻率約6~10次/分，呼吸淺而慢，全身濕冷，血壓下降；重度中毒：GCS評分≤8分，雙側瞳孔針尖樣大小，呼吸頻率<6次/分，呼吸節律不規則，全身發紺，休克，心率下降。所有病人均予以心電監測、吸氧、保暖、靜脈輸液、糾正電解質紊亂、口服藥物中毒者予以洗胃、導瀉，洗胃時注意觀察病人生命體征及把握進出水量，以防發生吸入性肺炎，使用芬太尼透皮貼劑的應立即去除，保持呼吸道通暢、重度呼吸抑制者給予呼吸興奮劑，必要時予以機械通氣。

1.2.1 對照組 予以納洛酮注射液（海南靈康制藥有限公司，批號H20052593，規格2 mL∶2 mg，批次201001112）靜脈注射治療，首劑用20 mL生理鹽水溶解納洛酮0.4~0.8 mg靜脈注射，并同時予以0.9%生理鹽水/5%葡萄糖注射液46 mL溶解納洛酮4 mg持續治療，輕度中毒者以0.4 mg/h持續靜脈泵入，中度者以0.8 mg/h持續靜脈泵入，重度者以1.2 mg/h持續靜脈泵入，持續觀察時間應不短于12~24 h，以防拮抗作用消失再度出現呼吸抑制。

1.2.2 觀察組 在常規予以納洛酮治療的（用法用量同常規對照組）基礎上聯合予以醒腦靜注射液（無錫濟明可信山禾藥業股份有限公司，批號Z32020564，規格10 mL，批次20170501），輕度、中度中毒者予以20 mL，重度者予以30 mL，溶于5%的葡萄糖溶液250 mL中，與首劑納洛酮同時使用，用法：靜脈滴注約每分鐘50滴，持續靜滴1 h，每日1次。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 醫護人員應嚴密監測所有病人生命體征，觀察病人神志、呼吸、心率、血壓、瞳孔、四肢肌力等情況，根據臨床癥狀、體征及相關化驗檢查，評價療效為顯效、有效和無效［8］。總有效率=（顯效例數+有效例數）/所有病例×100%。

1.3.2 病人癥狀恢復時間 蘇醒時間：記錄病人從就診到治療后意識完全清醒經歷的時間。分別統計輕度、中度、重度病人的蘇醒時間。呼吸頻率恢復正常時間：記錄病人從就診到治療后呼吸頻率恢復到12~20次/分的時間。

1.3.3 GCS及住院時間 記錄所有病人來院就診時GCS評分及治療4 h后GCS評分；記錄所有病人住院時間。

1.4 統計學方法以SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。計量資料行正態性檢驗，正態資料以±s表示，組間比較采用成組設計的t檢驗，同組治療前后的比較采用配對t檢驗；偏態資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗。計數資料（臨床療效）以例（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料在隨機數字表法的分組原則下，分觀察組（45例）、對照組（45例）。觀察組女性20例，男性25例，年齡范圍23~81歲，年齡（55.49±2.34）歲；中毒時間范圍0.6~4.5 h，中毒時間（1.90±0.15）h；其中中毒程度為輕度10例、中度27例、重度8例。對照組女性22例，男性23例，年齡范圍24~79歲，年齡（54.24±2.20）歲；中毒時間范圍0.3~4.7 h，中毒時間（1.73±0.16）h；其中中毒程度為輕度8例、中度28例、重度9例。兩組病人的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效對比臨床總有效率：觀察組病人的臨床總有效率顯著高于對照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組阿片類藥物中毒90例臨床療效對比/例（%）

2.3 兩組病人蘇醒時間及呼吸頻率恢復正常時間對比輕度、中度、重度中毒病人呼吸頻率恢復正常時間對比：觀察組均較對照組時間短（P<0.05）；輕度、中度、重度中毒病人蘇醒時間對比：觀察組均較對照組時間短（P<0.05）。見表2，3。

表2 兩組阿片類藥物中毒90例呼吸頻率恢復正常時間對比/［min，M（P25，P75）］

表3 兩組阿片類藥物中毒90例蘇醒時間對比/［h，M（P25，P75）］

2.4 兩組病人治療前后GCS評分及住院時間對比兩組病人治療4 h后GCS評分均比治療前高（P<0.05），治療4 h后觀察組GCS評分高于對照組GCS評分（P<0.05）；住院時間：觀察組住院時間顯著較對照組短（P<0.05）。見表4。

表4 兩組阿片類藥物中毒90例治療前后格拉斯哥昏迷指數評分（GCS）對比/xˉ±s

3 討論

隨著腫瘤發病率越來越高，疼痛為影響晚期癌癥病人生活質量主要因素之一，據世界衛生組織統計，有約25%初診癌癥病人、55%正在接受治療的癌癥病人及66%晚期癌癥病人合并癌痛［9］，隨著全球對癌痛的重視，以及對三階梯鎮痛方案的推廣，阿片類藥物在控制癌癥疼痛中應用廣泛，但臨床實踐中由于多種因素的影響（病人年齡、性別、身體情況、體質量指數、意識狀態、合并疾病及其他用藥、基因多態性等），病人對阿片類藥物的耐受程度不同，導致阿片類藥物中毒在臨床中極為常見［10-11］。

阿片類藥物中毒主要是由于阿片類生物堿過量使用所致，阿片類生物堿可以模擬內源性腦啡肽的功能，作用并激活中樞神經系統阿片受體，從而不同程度抑制中樞系統，對呼吸中樞的抑制尤為顯著［12］。阿片類藥物中毒病人其大腦皮層及延髓中樞和血管運動中樞不同程度受到抑制，若出現呼吸衰竭或腦水腫等情況時容易導致病人死亡［13］。阿片類藥物抑制腦干前包欽格復合體產生的呼吸節律［14-15］，進而抑制病人呼吸是導致死亡的主要原因。納洛酮屬于阿片受體拮抗劑，其化學結構與嗎啡極為相似，能與阿片受體特異性結合，且親和力大于嗎啡和腦啡肽，易通過血腦屏障，從而迅速逆轉β-內啡肽對循環、呼吸的抑制，改善腦血流量以及呼吸，增強腦灌注壓，維持腦干正常的血液供應，有助于中樞神經與心肌功能的康復［16］。在臨床治療中，由于口服納洛酮存在首過代謝影響，作用強度遠小于靜脈用藥。此藥易透過血腦屏障，代謝快，注射后1~3 min藥效即可顯現，但維持時間較短（約為0.5~1 h）［17］，一旦作用消失，病人可再次昏迷和呼吸抑制，需持續維持治療。雖然納洛酮起效快，但容易導致人體過度興奮，升高血壓及加快心率引起室顫等惡性心血管事件。所以，在實際用藥過程中，必須嚴格控制藥物用量、藥物濃度、用藥速度及時間，嚴密監測血壓、心率的變化，由此可見，單一用藥具有一定的不足及局限性。

阿片類藥物中毒屬于中醫領域“閉證”等范疇，中醫認為該病主要是由于毒邪外侵，上蒙清竅所致邪盛正衰、氣血兩虧、濁熱內盛、經絡阻滯、神不守舍［18］。因此其治療原則主要是扶正祛邪、滋補肝腎、養心安神、活血化瘀、清熱解毒、通腑泄濁等［19］。醒腦靜注射液屬于中成藥注射劑，衍生于我國傳統中藥—安宮牛黃丸，其藥物主要成分為麝香、牛黃、冰片、梔子、郁金等。麝香具有開竅啟閉醒神的作用，其化學成分麝香酮具有興奮呼吸的作用，研究表明小量麝香對呼吸、循環、中樞神經系統均有興奮作用［20］。冰片辛香，善于走竄，其藥物動力學研究證明［21］，冰片影響與其共用藥物在機體內的吸收、分布和代謝等過程，可促進藥物透過血腦屏障、胃腸道等屏障。郁金和梔子可涼血清心、清熱解毒，諸藥配伍，可發揮顯著的解毒止痙、行氣活血、清熱涼血、醒腦開竅等功效［22］。有動物實驗表明小劑量醒腦靜乳劑能顯著增加小鼠的自由活動數并能拮抗戊巴比妥鈉誘導小鼠的睡眠時間，具有興奮中樞神經的作用［23］。同時現代藥理研究結果顯示，醒腦靜注射液可改善腦部血氧供應，改善腦細胞功能，同時還調節血管的收縮功能，增加腎上腺受體活性，發揮清除氧自由基與抗氧化作用，有效抑制機體受到氧自由基的損傷［24］。

本研究顯示相比于單一使用納洛酮作為對照組，納洛酮聯合醒腦靜作為觀察組在治療阿片藥物中毒病人中，其臨床總有效率顯著高于對照組（P<0.05）；兩組病人在輕度、中度、重度中毒病人的呼吸頻率恢復正常時間、平均蘇醒時間的對比發現，觀察組均較對照組時間短（P<0.05），結果與相關研究一致［25-26］。本研究還發現對阿片類藥物中毒病人分別予以納洛酮、納洛酮聯合醒腦靜治療后4 h評估GCS評分，聯合對照組GCS評分較單一觀察組顯著提高（P<0.05）。觀察組住院時間顯著較對照組短，（P<0.05）。本研究在阿片類藥物中毒病人的救治過程中，予以納洛酮西醫治療的同時聯合中成藥物醒腦靜治療，在符合中醫學整體性、系統性特點的同時，也符合中毒病人多器官、多系統、多功能異常的實際情況。通過本研究結果初步發現兩藥聯合治療較單一納洛酮治療，可促進病人呼吸功能及意識狀態的恢復、縮短病人住院時間，提高其GCS評分。中西醫結合治療是臨床疾病治療的重要方向，但兩種藥物配伍應用時機，流程，以及長時程醒腦靜的應用均需要進一步設計相關研究進行闡明。但是由于本研究樣本量較小，研究時限較短，未能觀察病人遠期預后，對于評估醒腦靜聯合納洛酮在阿片類藥物中毒治療中的長期療效具有一定的局限性。