老年前列腺癌患者術后發生生化復發的影響因素

陳宣諭 洪含霞

(江蘇省人民醫院，江蘇 南京 210029)

前列腺癌是一種臨床常見泌尿外科惡性腫瘤，可長期無癥狀潛伏，也可迅速發展導致患者死亡。前列腺癌根治術是臨床治療局限性前列腺癌患者的重要方式，可快速切除腫瘤病灶，延長患者生存時間〔1〕。但前列腺癌根治術治療后仍有部分患者發生生化復發，相關研究指出，生化復發是腫瘤持續進展的象征，若未能及時給予有效的干預措施，可發生臨床復發或轉移〔2〕。另有研究指出，前列腺癌生化復發與前列腺癌病死率增加有關〔3〕。因此，積極探索老年前列腺癌患者前列腺根治術后發生生化復發的相關因素，并給予相關干預措施尤為重要。本研究觀察老年前列腺癌患者術后生化復發發生情況，并分析影響生化復發發生的相關因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。選取2018年1月至2021年1月于江蘇省人民醫院接受前列腺癌根治術的168例老年前列腺癌患者，年齡60～75歲，平均(67.38±2.61)歲；體重指數19～26 kg/m2，平均(21.78±1.12)kg/m2；前列腺體積29～46 ml，平均(36.90±3.58)ml。按術后生化復發發生情況分為發生組(n=16)和未發生組(n=152)。所有入選者家屬簽署知情同意書。納入標準：(1)前列腺癌符合《前列腺癌篩查專家共識》〔4〕中相關診斷標準；(2)接受前列腺癌根治術治療；(3)凝血功能正常。排除標準：(1)術后9個月內病死；(2)合并嚴重血液系統或免疫系統疾病；(3)合并嚴重心肺功能障礙；(4)術前經磁共振成像(MRI)及骨掃描檢查發現癌細胞發生遠處轉移；(5)合并膀胱癌或其他惡性腫瘤。

1.2臨床資料收集 調查員制定臨床資料調查表，詳細記錄患者年齡、前列腺重量、前列腺體積、體重指數、術前前列腺特異性抗原(PSA)水平(術前1 d，采集患者清晨空腹靜脈血4 ml，以3 000 r/min離心10 min，取上層清液，采用化學發光免疫分析法檢測血清PSA水平)、確診方式(前列腺穿刺、經尿道前列腺電切術)、術前ErbB3結合蛋白(Ebp)1表達〔術前1 w，采集患者前列腺組織標本，采用免疫組織化學染色法檢測Ebp1表達，嚴格按照說明書(賽默飛世爾科技)進行操作，以磷酸鹽緩沖液取代一抗作為陰性對照，以Ebp1陽性表達前列腺增生組織作為陽性對照，Ebp1陽性染色主要定位于細胞質與細胞核，表現為棕褐色或棕黃色。依據陽性細胞占比及染色強度判定實驗結果。陽性細胞占比：腫瘤細胞內無陽性染色為0分，0<陽性細胞占比≤10%為1分，10%<陽性細胞占比≤50%為2分，50%<陽性細胞占比≤75%為3分，陽性細胞占比>75%為4分。陽性細胞染色強度：無色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。兩者之和為實驗結果判定標準：0分為陰性，≥1分為陽性〕、飲酒史(飲酒時間超過5年，且平均每天飲酒量≥40 g)、吸煙史〔吸煙指數(每日吸煙量×吸煙年限)≥200〕、手術切緣陽性(是、否)。

1.3生化復發判定標準〔5〕：術后每3個月于醫院門診接受PSA檢測，隨訪期間連續2次血清PSA水平>0.2 μg/L則判定為發生生化復發。

1.4統計學方法 采用SPSS25.0軟件，計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布的計量資料，組間用獨立樣本t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，若期望值<5，則采用連續校正χ2檢驗；用Logistic回歸分析檢驗老年前列腺癌患者術后發生生化復發的影響因素。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組年齡、前列腺重量、前列腺體積、體重指數、確診方式、飲酒史、吸煙史比較，差異無統計學意義(P>0.05)；發生組術前Ebp1陽性占比低于未發生組，術前PSA水平、手術切緣陽性占比高于未發生組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2老年前列腺癌患者術后發生生化復發的影響因素回歸分析 將2.1中比較有差異的指標作為自變量并賦值，其中自變量術前PSA水平為連續變量，術前Ebp1為分類變量(1=陽性，0=陰性)，手術切緣陽性為分類變量(1=是，0=否)。將老年前列腺癌患者術后生化復發發生情況作為因變量(1=發生組，0=未發生組)，經單項Logistic回歸分析后，將P值放寬至<0.1，納入符合條件的因素，經多項Logistic回歸分析結果顯示，術前PSA水平高、手術切緣陽性是老年前列腺癌患者術后發生生化復發的危險因素(OR>1，P<0.05)；術前Ebp1陽性是老年前列腺癌患者術后發生生化復發的保護因素(OR<1，P<0.05)。見表2。

表2 老年前列腺癌患者術后發生生化復發的影響因素回歸分析

3 討 論

前列腺癌發病因素尚未能完全明確，可能是由于行為因素、內在因素、環境、分子等諸多因素共同作用的結果〔6〕。現階段，前列腺癌根治術是臨床治療局限性前列腺癌的有效方法，但術后復發率仍較高，而生化復發是臨床預測前列腺癌臨床復發的重要依據之一，影響患者預后〔7，8〕。本研究結果表明，老年前列腺癌患者術后生化復發率較高。因此，及時采取相關干預措施尤為重要。

本研究結果顯示，術前PSA水平高、手術切緣陽性是老年前列腺癌患者術后發生生化復發的危險因素；術前Ebp1陽性是老年前列腺癌患者術后發生生化復發的保護因素。對上述因素進行逐一分析：(1)PSA是目前臨床診斷前列腺癌最常用的血清學標志物，PSA可通過其酶活性干擾PSA分泌細胞，并影響周圍細胞分化及增長，發揮促進前列腺癌進展、抗血管生成作用〔9〕。研究指出，純化PSA可水解甲狀旁腺激素相關蛋白，刺激破骨細胞向成骨生長因子轉化，促進成骨性骨轉移，而轉移前列腺癌的典型表現即為成骨性骨轉移〔10，11〕。活性PSA還可釋放胰島素生長因子，并水解胰島素樣生長因子結合蛋白-3，選擇性促進前列腺癌細胞生長，促進前列腺癌進展〔12，13〕。PSA的底物包括Ⅳ型膠原、層粘連蛋白等，其蛋白水解可破壞基底膜結構，為前列腺癌轉移創造良好條件〔14〕。由上述研究提示，術前PSA水平高表達可增加前列腺癌轉移風險，進而增加手術治療難度，增加術后生化復發發生率。對此建議，臨床在術前密切關注前列腺癌患者血清PSA表達情況，針對血清PSA水平較高的患者積極給予PSA蛋白酶活性抑制劑干預，以減少該因素導致的生化復發。(2)手術切緣陽性提示腫瘤組織切除不完全，癌細胞殘留率高，術后一旦機體免疫系統監督不力，體內殘留癌細胞可繼續擴增，增加生化復發風險〔15，16〕。對此建議，臨床在術前完善影像學檢查，明確腫瘤形態，并制定合理手術方案，盡可能擴大手術切除范圍，以降低術后生化復發發生率。(3)Ebp1屬增殖相關蛋白2G4家族成員，其介導的信號轉導在細胞發育、分化、生長、凋亡中起到重要作用〔17〕。Ebp1包含蛋白激酶C磷酸化位點，磷酸化、去磷酸化修飾后激活多種信號通路，阻滯細胞停滯于G0/G1期，抑制細胞進入S期，調控細胞周期變化，發揮抑制細胞生長的作用〔18〕。此外，Ebp1陽性表達還可干擾雄激素受體在去勢抵抗性前列腺癌中的翻譯，阻止前列腺癌進展，故而Ebp1陽性表達的前列腺癌患者術后生化復發率較低〔18〕。對此建議，臨床密切關注前列腺癌患者Ebp1表達情況，針對Ebp1陰性的患者積極采取放射及化學等輔助治療，以降低術后生化復發率。